Mutagenesis in cortical development

2023 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 20K06854
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 46010:Neuroscience-general-related
• Research Institution: Osaka University
• Principal Investigator: Sugo Noriyuki 大阪大学, 大学院生命機能研究科, 特任准教授(常勤) (20372625)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2024-03-31
• Keywords: 神経発生・分化 / DNA修復 / 突然変異 / DNAメチル化・脱メチル化

Outline of Final Research Achievements

Our research demonstrates that DNA polymerase β is essential for maintaining genome stability during active DNA demethylation, which is an epigenetic control of gene expression, in neural progenitor cells of developing mouse cortex and human iPS cell-derived brain organoids. Furthermore, a comprehensive mutation analysis of the whole genome sequence of neurons revealed that DNA polymerase β deficiency induces a high frequency of insertion/deletion mutations in the CpG sequences of neuronal genes. Our results also suggest that regulation of intracellular vitamin C levels may be important in controlling this mutagenesis and gene expression during cortical development.

Free Research Field

神経科学 分子生物学

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

発生発達段階の神経細胞における突然変異が自閉症スペクトラ障害など脳発達障害や精神神経疾患の原因になることが示されている。しかし、いつ・どこで・どのような過程により神経細胞ゲノムにDNA損傷さらに突然変異が惹き起こされるのか、またその環境要因に関しては多くの点が不明であり学術的に極めて重要な問いである。本研究において明らかとなった神経細胞の発生・分化に不可欠な能動的DNA脱メチル化の過程におけるDNAポリメラーゼβの役割は、そのメカニズム解明に向けて極めて重要な発見であり、細胞内ビタミンC濃度調節の重要性が示唆されたことは疾患の予防介入に向けた研究に貢献できる成果である。