2020 Fiscal Year Research-status Report
神経変性疾患関連分子の細胞内局在調節機構と神経変性・脂質代謝異常
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20K06881
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| Research Institution | Toho University |
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Principal Investigator |
曽根 雅紀 東邦大学, 理学部, 准教授 (00397548)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2025-03-31
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| Keywords | ショウジョウバエ / 神経変性 / アルツハイマー病 / 脂質代謝 / 細胞内トラフィッキング / COPI / 認知症 / ゴルジ体 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究計画においては、ショウジョウバエの遺伝学を用いて、われわれが見出したいくつかの分子について、機能欠損変異体の表現型解析から、神経変性疾患関連分子の細胞内局在異常が神経変性および脂質代謝異常を引き起こす分子機序を明らかにすることを目指している。特にわれわれは、アルツハイマー病の原因分子であるAPPの細胞内輸送に関与するyata遺伝子に着目している。yata遺伝子のヌル変異体では、APPタンパク質のシナプスへの前向性輸送が異常になるとともに、進行性脳萎縮・寿命短縮などの神経変性症状、および進行性の脂肪滴蓄積異常が生じる。われわれは、yataの機能欠損がいかなる分子機序を介してこれらの表現型を生み出しているのかを明らかにしようとしている。そこで、まず、われわれは、YATAタンパク質の細胞内小胞輸送における分子機能を遺伝学的に明らかにした。われわれはYATAタンパク質に対する抗体を作成し、これを用いてYATAの細胞内局在を調べた。共焦点レーザー顕微鏡および超解像顕微鏡を用いた解析から、YATAがシスゴルジのマーカーと共局在すること、およびゴルジ体から小胞体への輸送小胞被覆であるCOPIと共局在することが明らかになった。さらに、遺伝子組換えショウジョウバエを用いた解析から、YATAタンパク質のC末端にCOPIと相互作用する機能があること、およびYATAタンパク質のN末端にYATAをシスゴルジに局在させる機能があることが明らかになった。N末端欠失YATAを過剰発現させると、YATAが細胞質全体に誤局在すると共に、COPIの誤局在を引き起こしたことから、YATAが COPIの局在を調節する役割を持つことが明らかになった。COPIは脂肪滴形成に関わることが報告されており、今後はYATAのCOPI調節能と脂肪滴形成との関わりについて調べていく必要がある。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
アルツハイマー病原因分子であるAPPの細胞内局在調節分子であるyataについて、詳細な表現型解析を進めており、yata変異体が示す神経変性・脂肪滴形成異常などの表現型が生み出される分子機序を解明していくための研究に進捗があり、原著論文として報告することができた。また、前頭側頭型認知症の原因分子の解析についても、現在論文投稿中であり、原著論文の出版を目指して研究を進めている。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後は、yata変異体について、神経変性、脂肪滴形成異常、およびその他の表現型がどのような分子機序によって生み出されるのかを、種々の分子を用いた遺伝的レスキュー実験によって明らかにしていこうとしている。特に、COPIの局在調節に関わるYATAの分子機能が、アルツハイマー病に関わる種々の分子の細胞内輸送調節にいかに関わり、それがいかにしてyata変異体の表現型と関わっているのかを明らかにしていく。前頭側頭型認知症の原因分子の解析についても、表現型解析および遺伝学的解析をさらに進めていく予定である。
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| Causes of Carryover |
コロナウイルス感染症の影響により研究を一時中断したことなど、研究の進捗の都合により、消耗品の購入額が予想よりも少なくなった。次年度においては、ショウジョウバエの交雑実験および表現型解析実験をさらに進めていくために、繰り越した研究費および令和3年度以降に交付された研究費を用いて、ショウジョウバエ飼育チューブ、エサ材料、分子生物学実験用試薬類、抗体類などの消耗品を購入していく予定でいる。
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[Journal Article] AUTS2 Regulation of Synapses for Proper Synaptic Inputs and Social Communication2020
Author(s)
Hori Kei, Yamashiro Kunihiko, Nagai Taku, Shan Wei, Egusa Saki F., Shimaoka Kazumi, Kuniishi Hiroshi, Sekiguchi Masayuki, Go Yasuhiro, Tatsumoto Shoji, Yamada Mitsuyo, Shiraishi Reika, Kanno Kouta, Miyashita Satoshi, Sakamoto Asami, Abe Manabu, Sakimura Kenji, Sone Masaki, et al.
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Journal Title
iScience
Volume: 23
Pages: 101183～101183
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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