Synthesis and Target Molecule Identification of Natural p97/VCP Inhibitors

2022 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 20K06975
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 47010:Pharmaceutical chemistry and drug development sciences-related
• Research Institution: Tokyo University of Science
• Principal Investigator: Uchiro Hiromi 東京理科大学, 薬学部生命創薬科学科, 教授 (00307711)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: cdc48 / p97 / アロステリック阻害剤 / Phomapyrrolidone A / Embellicine A / 全合成 / 高歪み化合物 / macrocycle

Outline of Final Research Achievements

The aim of this study was to achieve the first asymmetric total synthesis of Phomapyrrolidone A, which has Cdc48/p97(VCP) inhibitory activity, and to identify its target site. As a result, stereoselective synthesis of A/B-trans-type tetracyclic compounds by use of the IMDA reaction was successfully achieved. Further investigation to convert this compound into the tetracyclic fragment of Phomapyrrolidone A was also investigated, and we were able to reach one step closer to the completion of the desired transformation. In addition, total synthesis of Embellicine A, a structurally-similar A/B-cis-type analog of Phomapyrrolidone A was also studied, and synthesis of the tetracyclic fragment was successfully completed.

Free Research Field

有機合成化学、医薬化学

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

本研究の目的は、Cdc48/p97に対してアロステリック様の阻害作用を示すPhomapyrrolidone Aの世界初の全合成を達成するとともに、その標的部位を明らかにすることを通じて、阻害活性を発現する際に必要な分子間相互作用を解明することである。このようなCdc48/p97に対する阻害剤の研究は世界的に見ても未だ黎明期にあり、Phomapyrrolidone Aのように複雑な化学構造をもつ天然有機化合物を基盤とした研究については、これまでに全く報告されていない。したがって、学術的な独自性の高い知見を得た上で、特徴ある新しい抗がん薬の創出に向けた展開を図っていくことができる。