2020 Fiscal Year Research-status Report
X線吸収端微細構造測定法による医薬品原薬評価法の開発と評価
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20K07001
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| Research Institution | Toho University |
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Principal Investigator |
野口 修治 東邦大学, 薬学部, 教授 (60237823)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
鈴木 浩典 東邦大学, 薬学部, 講師 (20625694)
伊藤 雅隆 東邦大学, 薬学部, 助教 (30792410)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | Ｘ線吸収スペクトル測定法 / Ｘ線吸収端微細構造 / Ｘ線結晶構造解析 / 医薬品原薬評価 / 結晶多形 / 放射光Ｘ線 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
XAFS法は、その名称のとおり試料にX線を照射して、X線のエネルギー（波長）別の吸光度を測定する分析法である。Ｘ線吸収スペクトル測定法において、特に吸収端と呼ばれる元素固有のエネルギー値近傍のスペクトル形状（Ｘ線吸収端微細構造、XANES）に着目し、原薬結晶形の同定・評価に適用可能かを検討した。Clが共有結合している医薬品原薬モサプリドのクエン酸塩結晶と有機溶媒和物結晶の計4種について、Cl-K吸収端のXANES測定をあいちシンクロトロン光センターで実施した。これらの結晶では吸収端の高エネルギー側のスペクトル形状が結晶形により固有であり、特にプロピレングリコール和物の形状に顕著な違いが見られた。モサプリドの各結晶の構造を単結晶X線構造解析法により決定し、結晶内におけるCl原子周辺の三次元構造を検討したところ、Clが共有結合しているベンゼン環に同じく共有結合しているアミノ基の水素結合様式がプロピレングリコール和物結晶でのみ特有であることが明らかとなった。このアミノ基は、水素供与性基としてすべての結晶形で溶媒分子等の酸素原子と二つの水素結合を形成していたが、プロピレングリコール和物結晶においては、N-H・・・Oの水素結合の角度が理想的な180°よりもはるかに小さい値であり、他の結晶形の水素結合に比べて結合力が弱いと考えられた。この水素結合様式の違いは、アミノ基が結合しているベンゼン環の共役系を介して非共有電子対を持つCl原子の電子軌道の形状やエネルギーに影響を与え、その結果XANESスペクトルの形状に違いがあらわれたと考えられた。こうした相互作用様式の違いは結晶多形間や非晶質、あるいは溶液など医薬品製剤における原薬の存在状態において広く観測される現象であり、XAFS法は製剤学研究に広く応用可能であることが初めて明らかとなった。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
XANES測定法にスペクトル形状が医薬品原薬の結晶形毎に異なることを明らかにすると共に、スペクトル形状が異なる原因を分子構造により初めて明らかにしており、順調に進捗してい ると考えられる。
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| Strategy for Future Research Activity |
XANES測定法は医薬品原薬を含む製剤一般の評価に適用可能と期待できる優れた製剤分析法で あり，同法を錠剤や顆粒剤の評価に適用する研究を推進していく予定である。
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