2020 Fiscal Year Research-status Report
Pathogenesis-based therapeutic approaches to chemotherapy-induced peripheral neuropathy
| Project/Area Number |
20K07027
|
|---|
| Research Institution | Tokyo Metropolitan Institute of Medical Science |
|---|
Principal Investigator |
高久 静香 公益財団法人東京都医学総合研究所, 疾患制御研究分野, 研究員 (50383013)
|
|---|
| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
三五 一憲 公益財団法人東京都医学総合研究所, 疾患制御研究分野, プロジェクトリーダー (50291943)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
|
| Keywords | 末梢神経障害 / 抗がん剤 / ニューロン / シュワン細胞 / 共培養 |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
抗がん剤の副作用として「しびれ・痛み、感覚低下、歩行異常」等の末梢神経障害が出現する頻度は高く、患者のQOL低下の要因ともなり、難治である。抗がん剤の種類によって、障害される部位が軸索、神経細胞体、髄鞘と大別されるが、そのメカニズムは充分に解明されておらず、成因に基づく根本的治療法も確立されていない。
進行・再発の大腸がんに対し汎用されるオキサリプラチン(L-OHP)は脊髄後根神経節（DRG）内の感覚ニューロン細胞体に直接毒性を示すことが報告されているが、その細胞傷害メカニズムは明らかになっていない。本研究では初代培養ラットDRGニューロン、株化DRGニューロンND7/23、株化シュワン細胞IFRS1を用いて、L-OHPによる細胞死誘導機序を解明中である。一方、末梢神経障害を予防・緩和するサプリメントとしてアセチルカルニチン、α-リポ酸、メラトニン、また漢方薬として牛車腎気丸などが使用されている。しかしながら、いずれも根本的治療法ではなく、予防・緩和に充分な効果を発揮しているとは言い難い。そこで本研究では、DRGニューロンーIFRS1シュワン細胞共培養系にL-OHPを投与することにより、ミエリン様構造や神経突起ネットワークが変性脱落することを観察し、それらの障害がてんかん・パーキンソン病治療薬ゾニサミドにより軽減されることを確認している。さらにシグナル伝達経路の阻害剤を用いて、これら薬剤の作用機構を解析中である。
|
| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
抗がん剤L-OHPを初代培養ラットDRGニューロン、株化DRGニューロンND7/23、株化シュワン細胞IFRS1に添加し、細胞毒性の比較（時間経過など）や細胞内シグナル系の変化を確認している。また、DRGニューロンーIFRS1シュワン細胞共培養系にL-OHPを添加し、神経突起や髄鞘の変性脱落確認している。これらの結果は、2020年9月に開催された第31回日本末梢神経学会学術集会および第93回日本生化学会大会で発表した。
|
| Strategy for Future Research Activity |
抗がん剤はL-OHPの他、白血病、小児腫瘍などに処方されるビンクリスチンや多発性骨髄腫およびマントル細胞リンパ腫に処方されるボルテゾミブがあるのでL-OHPと同様に各種細胞に投与し、細胞の毒性を検討する予定である。
また、DNAマイクロアレイ法、real time RT-PCR法、プロテインアレイ法等を導入し、各薬剤による障害メカニズムを分子レベルで詳細に検討する。
さらに、オキサリプラチン、ビンクリスチン、ボルテゾミブの各薬剤を成熟ラットに経口もしくは腹腔内投与し、神経組織（脊髄、DRG、坐骨神経）の病理変化を観察する。各抗がん剤が軸索、神経細胞体、髄鞘のどの部位に強い毒性を示すかを確認し、従来の報告と比較検討する予定である。
|
| Causes of Carryover |
コロナ禍で緊急事態宣言が発令される中、研究所への出勤も規制され、予定通りに使用することが困難であったため。今後の使用計画としてマイクロアレイなど網羅的解析や実験動物を使用する予定である。
|
