リバーストランスレーショナルリサーチを基盤とした新規精神疾患治療薬の開発

2022 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 20K07082
• Research Institution: Fujita Health University
• Principal Investigator: 永井 拓 藤田医科大学, その他部局等, 教授 (10377426)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: 統合失調症 / 遺伝子変異 / マウス

Outline of Annual Research Achievements

統合失調症は、陽性症状、陰性症状および認知機能障害を示す重大な精神疾患であり、現在の治療では十分な効果が得られない難治例も多い。現在、精神疾患の診断は精神症候学に依拠しており、病態を反映した客観的な診断法はなく、治療法の開発も遅れている。養子研究や双生児研究などの遺伝疫学的研究から、統合失調症の発症には多因子の遺伝要因と、母体ウイルス感染などの周産期のイベントによる環境要因が深く関与していることが示唆されているが、発症メカニズムの詳細は未だ不明であり、病態に基づく治療薬開発が進んでいないのが現状である。申請者の所属する研究グループは、網羅的ゲノム解析により統合失調症の発症に強く関連するコピー数多型（CNV）としてARHGAP10を含む多数の遺伝子を日本人の統合失調症患者で同定し、ゲノム編集技術を用いて統合失調症患者と同様の遺伝子変異を有する新規モデルマウスを作製した。2020年度は胎生14日から生後56日のマウスの脳内におけるArhgap10 mRNAの発現を調べた。小脳、線条体および前頭皮質のArhgap10 mRNAレベルは年齢依存的に増加し、生後0日と比較して生後56日では有意な増加が観察された。生後56日齢における脳内のArhgap10 mRNAレベルは、線条体および側坐核が最も高い値を示し、次いで前頭皮質でその発現が認められた。2021年度は、線条体および側坐核の神経細胞の形態変化について詳細に調べた。Arhgap10の遺伝子変異は樹状突起のスパイン形態変化を惹起することで神経活動依存的な神経機能不全をもたらす可能性を示した。2022年度は、シグナル解析および神経機能解析を行い、Arhgap10遺伝子変異は線条体及び側坐核神経細胞の異常を引き起こし、統合失調症患者で観察される薬物反応性の異常を引きこしていることを示唆した。

Research Products

• [Journal Article] DARPP-32/protein phosphatase 1 regulates Rasgrp2 as a novel component of dopamine D1 receptor signaling in striatum. (2023)
  • Author(s): Kuroiwa, M., Shuto, T., Nagai, T., Amano, M., Kaibuchi, K., Nairn, A.C., Nishi, A.
  • Journal Title: Neurochem. Int. Volume: 162 Pages: 105438
  • DOI: 10.1016/j.neuint.2022.105438.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] An evaluation method for developing abuse-deterrent opioid formulations with agonist and antagonist combinations using conditioned place preference. (2023)
  • Author(s): Zhang, X., Kitaichi, K., Mouri A., Zhou, X., Nabeshima, T., Yamada, K., Nagai, T.
  • Journal Title: Biochem. Biophys. Res. Commun. Volume: 639 Pages: 100-105
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2022.11.072.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Inhibition of Rho-kinase ameliorates decreased spine density in the medial prefrontal cortex and methamphetamine-induced cognitive dysfunction in mice carrying schizophrenia-associated mutations of Arhgap10 gene. (2023)
  • Author(s): Tanaka, R., Liao, J., Hada, K., Mori, D., Nagai, T., Matsuzaki, T., Nabeshima, T., Kaibuchi, K., Ozaki, N., Mizoguchi, H., Yamada, K.
  • Journal Title: Pharmacol. Res. Volume: 187 Pages: 106589
  • DOI: 10.1016/j.phrs.2022.106589.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Muscarinic signaling regulates voltage-gated potassium channel KCNQ2 phosphorylation in the nucleus accumbens via protein kinase C for aversive learning. (2022)
  • Author(s): Faruk, M.O., Tsuboi, D., Yamahashi, Y., Funahashi, Y., Lin, Y.H., Ahammad, R.U., Hossen, E., Amano, M., Nishioka, T., Tzingounis, A.V., Yamada, K., Nagai, T., Kaibuchi, K.
  • Journal Title: J. Neurochem. Volume: 160 Pages: 325-341
  • DOI: 10.1111/jnc.15555.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Mice with exonic RELN deletion identified from a patient with schizophrenia have impaired visual discrimination learning and reversal learning in touchscreen operant tasks. (2022)
  • Author(s): Liao, J., Dong, G., Wulaer, B., Sawahata, M., Mizoguchi, H., Mori, D., Ozaki, N., Nabeshima, T., Nagai, T., Yamada, K.
  • Journal Title: Behav. Brain Res. Volume: 416 Pages: 113569
  • DOI: 10.1016/j.bbr.2021.113569.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Clinical impact of standardized creatinine on dose adjustment of capecitabine. (2022)
  • Author(s): Ito, A., Ichikawa, K., Miyazaki, M., Sagara, A., Motegi, T., Ando, Y., Senzaki, K., Nagai, T., Yamada K.
  • Journal Title: Nagoya J Med Sci. Volume: 84 Pages: 547-553
  • DOI: 10.18999/nagjms.84.3.547.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Phosphoproteomic of the acetylcholine pathway enables discovery of the PKC-β-PIX-Rac1-PAK cascade as a stimulatory signal for aversive learning. (2022)
  • Author(s): Yamahashi, Y., Lin, Y.H., Mouri, A., Iwanaga, S., Kawashima, K., Tokumoto, Y., Watanabe, Y., Faruk, M.O., Zhang, X., Tsuboi, D., Nakano, T., Saito, N., Nagai, T., Yamada, K., Kaibuchi, K.
  • Journal Title: Mol. Psychiatry Volume: 27 Pages: 3479-3492
  • DOI: 10.1038/s41380-022-01643-2.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Antipsychotic-like effects of fasudil, a Rho-kinase inhibitor, in a pharmacologic animal model of schizophrenia. (2022)
  • Author(s): Takase, S., Liao, J., Liu, Y., Tanaka, R., Miyagawa, Y., Sawahata, M., Sobue, A., Mizoguchi, H., Nagai, T., Kaibuchi, K., Ozaki, N., Yamada, K.
  • Journal Title: Eur. J. Pharmacol. Volume: 931 Pages: 175207
  • DOI: 10.1016/j.ejphar.2022.175207.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Dopamine drives neuronal excitability via KCNQ channel phosphorylation for reward behavior. (2022)
  • Author(s): Tsuboi, D., Otsuka, T., Shimomura, T., Faruk, M.O., Yamahashi, Y., Amano, M., Funahashi, Y., Kuroda, K., Nishioka, T., Kobayashi, K., Sano, H., T Nagai, T., Yamada, K., Tzingounis, A.V., Nambu, A., Kubo, Y., Kawaguchi, Y., Kaibuchi, K.
  • Journal Title: Cell Rep. Volume: 40 Pages: 111309
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2022.111309.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] 知ってそうで知らなかった精神神経薬：ドパミンの働きと抗精神病薬の使い方. (2022)
  • Author(s): 永井拓
  • Organizer: 第96回日本薬理学会年会／第43回日本臨床薬理学会
  • Invited
• [Presentation] オピオイド受容体拮抗薬を配合した乱用抵抗性製剤の効果に関する薬理学的検討. (2022)
  • Author(s): 永井拓, 張心健, 山田清文
  • Organizer: 第57回日本アルコール・アディクション医学会学術総会（アルコール・薬物依存関連学会 合同学術総会）
  • Invited
• [Presentation] Accumbal D2R-medium spiny neurons regulate aversive behaviors through PKA-Rap1 pathway. (2022)
  • Author(s): Nagai T, Lin Y-H, Yamahashi Y, Kuroda K, Faruk MO, Zhang X, Kaibuchi K.
  • Organizer: 4th Japan-UK Neuroscience Symposium 2022.
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] PKA-Rap1 pathway in the nucleus accumbens regulates emotional behaviors of mice. (2022)
  • Author(s): Nagai T.
  • Organizer: The 1st Fujita International Symposium on Brain Science.
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Remarks] 藤田医科大学 精神・神経病態解明センター神経行動薬理学研究部門ホームページ
  • URL: https://www.fujita-hu.ac.jp/icbs/behav-neuropharmacol/
• [Remarks] 藤田医科大学 精神・神経病態解明センターホームページ
  • URL: https://www.fujita-hu.ac.jp/icbs/