2022 Fiscal Year Annual Research Report
Elucidation of molecular mechanism that triggers onset of gout from hyperuricemia
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20K07135
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| Research Institution | Nagoya City University |
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Principal Investigator |
保嶋 智也 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(薬学), 講師 (50753555)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
湯浅 博昭 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(薬学), 教授 (20191471)
山城 貴弘 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(薬学), 助教 (20826614)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | 尿酸 / 尿酸結晶 / 痛風 / トランスポーター / リソソーム |
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| Outline of Annual Research Achievements |
生体において尿酸結晶を可溶化する機構がマクロファージのリソソームに備わっているとの観点から、その可溶化機構に関与すると予想される申請者らが同定した新規トランスポーターlysosomal urate efflux transporter 1（LUET1）の詳細な機能解析を行った。まず、速度論的解析を行った結果、LUET1によるurate輸送の最大輸送速度は1.91 nmol/min/mg protein、ミカエリス定数は0.983 mMであった。輸送駆動力は顕著なpH依存性（酸性域における輸送活性上昇）を示した。また、プロトノフォアによるH+濃度勾配の消失により、その輸送活性は有意に減少した。これらの結果より、LUET1はH+共輸送機構により機能することが示唆された。この機能特性から、LUET1は酸性環境にあるリソソーム内から中性域pH環境にある細胞質へのurateの排出輸送に働いている可能性が考えられる。LUET1の一塩基多型は、難病を含めた様々な疾患の発症とも関与していることが報告されていることから、現在までに疾患の発症に関与していると報告されている一塩基多型を導入したLUET1を作製し、尿酸輸送活性を検討した。その結果、その多くの一塩基多型を持つLUET1は、尿酸輸送活性を有していなかった。また、ヒト単球系白血病細胞由来THP-1細胞をPMA処理によりマクロファージに分化させた細胞では、分化前と比較しLUET1の発現が10倍程度上昇していた。このことからLUET1はマクロファージにおいて高発現しており、尿酸トランスポーターとして機能的な役割を果たしている可能性が示唆された。
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