2021 Fiscal Year Research-status Report
飲酒量低減薬ナルメフェンによる動脈硬化症の発症機序
| Project/Area Number |
20K07146
|
|---|
| Research Institution | Fukuoka University |
|---|
Principal Investigator |
古賀 允久 福岡大学, 薬学部, 准教授 (60570801)
|
|---|
| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
山内 淳史 福岡大学, 薬学部, 教授 (90341453)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
|
| Keywords | 有害作用 / ナルメフェン / 動脈硬化症 |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
飲酒量低減薬ナルメフェンは、新しいアルコール依存症治療薬である。アルコール依存症の患者に「飲酒量低減」とすることで、治療のハードルが下がり、治療を受け入れやすく、減酒が有効である。そこで飲酒量低減薬ナルメフェンによる治療が期待されている。しかし、ナルメフェンの添付文書には動脈硬化症の発症・進展の主因である血中トリグリセリド増加、高脂血症などの副作用が記載されている。そこで「ナルメフェンは、動脈硬化症を発症・進展させる。」という有害作用の仮説を立て検証する。
これまで、動脈硬化症モデルマウスであるapolipoprotein E knockout (ApoE KO)マウスにナルメフェンにナルメフェンを投与すると、濃度依存的に全大動脈における動脈硬化巣形成を促進させることを明らかにしている。
オステオポンチン(OPN)は、動脈硬化巣内のマクロファージで高発現しており、マクロファージ及び血管平滑筋細胞において、細胞の遊走、増殖を介して、動脈硬化巣の形成を促進させる。そこで、ナルメフェンによる動脈硬化巣形成促進の機序を明らかにするため、培養マクロファージ及び血管平滑筋細胞を用いて、ナルメフェンによるOPNに及ぼす影響を検討した。ナルメフェンは、マクロファージ、血管平滑筋細胞において、顕著にOPN発現を増加させた。またナルメフェンは、血管平滑筋細胞の上清培地中に、OPNの分泌を増加させた。さらに、いずれの細胞において、その受容体であるCD44発現も増加させた。したがって、ナルメフェンは、マクロファージ、血管平滑筋細胞において、OPN及びCD44発現を増加させ、パラクリン、オートクリンにより、動脈硬化巣をさらに増悪させることが示唆された。この内容は、2022年3月の第95回日本薬理学会年会で発表している。
|
| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本年度は、主に動脈硬化症モデルマウスを使用した動物実験により、ナルメフェンが動脈硬化巣の形成を促進することを明らかにした。その要因の一つとして、マクロファージ及び血管平滑筋細胞におけるOPN発現が増加し、オートクリン、パラクリンによる作用である可能性が示唆された。このように、ナルメフェンによる動脈硬化巣の形成にOPN発現増加が関与していることが示唆され、機序が明らかにされつつある。
|
| Strategy for Future Research Activity |
本年度は、ナルメフェンがマクロファージ及び血管平滑筋細胞においてOPN発現を増加させ、動脈硬化症を増悪させることが細胞実験で示唆された。そのOPNは、炎症、血管石灰化に大きく関与している。ナルメフェンによる、炎症、血管石灰化に及ぼす影響を検討していき、ナルメフェンの有害作用の機序及び回避対策の構築を目指していく。
|
