2020 Fiscal Year Research-status Report
乳幼児の成熟度と深層学習数理モデルを融合した薬物療法の最適化
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20K07189
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| Research Institution | Nihon University |
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Principal Investigator |
辻 泰弘 日本大学, 薬学部, 教授 (20644339)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
松本 宜明 日本大学, 薬学部, 教授 (10199896)
山本 善裕 富山大学, 学術研究部医学系, 教授 (70452844)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | 人工知能 / 数理モデル / 小児 / 深層学習 / 薬物動態 / 薬物治療 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では小児患者を対象として生理学的数理モデル解析を行い、薬物血中濃度・治療効果の経時的な予測に深層学習を応用する手法を開発することである。そこで2つの研究計画を立案した。①深層学習による出力値の判断根拠を明確に説明することが可能なモデルを開発する②小児患者のように利用可能なデータが少ない場合における学習方法を提案する。2020年度は、①の課題について実施中であり、2つの実験を実施した。
①-1 機械学習に基づく分類木を用いたリネゾリド誘発血小板減少症予測（終了済み）
小児・成人患者を対象に、リネゾリド誘発性血小板減少症を予測する投与早期の予測因子及びカットオフ値を機械学習の一つである分類木により同定した。小児および成人に関わらず、リネゾリド誘発性血小板減少症を予測する治療介入が必要なターゲットは、投与開始から96時間後の血小板のベースラインからの変化が-2.3%を下回った場合と、リネゾリドの薬物濃度が13.5 mg/L以上の場合であることがわかった。血小板減少が発症する前の血小板及びリネゾリド薬物濃度はモニターするべきである。小児患者における薬物濃度及び血小板数に基づく治療介入は血小板減少症のリスクを低減することが期待される。
①-2 ビッグデータを用いた２型糖尿病治療薬の併用効果の検証（進行中）
小児・成人を対象に、インスリン、経口糖尿病薬が他剤の有効性（あるいは安全性）の反応に、どの程度影響しているのかを355,400人の医療情報データから包括的に数理モデル解析した。HbA1cの減少効果を予測する数理モデルを構築することに加え、AIに患者の背景情報、各薬剤や合併症の組み合わせを変数として組み合わせて糖尿病治療薬の効果を予測できる手法を開発したいと考えている。他方、結果の検証を小児患者に適用するうえで、通常の検証方法を実施できないことが判明し、他の検証方法を探索中である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
COVID19の流行により研究分担者との打ち合わせが実施できず、小児患者のみを対象する臨床試料（血液検体、医療情報）の取得が困難をきわめた。さらに、2020年4月から8月にかけて、大学への入構制限もあり、当初の計画通りの実験を完遂することができなかった。そこで202０年度前期は、深層学習を実際の治療に応用する際に問題点であるブラックボックス化に着目した研究を実施した。機械学習の中でもランダムフォレストやサポートベクターマシンは精度が高く、様々な分野の意思決定に使用されており、診断や安全性の予測に直接使用できる点で他の機械学習の手法より有用であることが明らかとなった。また、予測の全てを深層学習に依存するのではなく、生理学的な機序を記述した数理式と併用することで、ブラックボックス化を抑制する手法を開発した。生物学的に逸脱したモデルが生成されないように制限をかけられるというメリットもあり、各入力値がどの程度結果に影響しているのかを可視化する手法を2021年度中に学術誌で公表予定である。以上、現在の進捗状況は、当初の計画よりやや遅れていると判断した。
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| Strategy for Future Research Activity |
2020年度に実施した人工知能の可視化に関する研究を公表し、この数理モデルを小児患者の薬物治療予測に応用することを計画している。具体的には、シグモイドモデルを用いて、乳幼児患者を対象とした母集団薬物動態モデルを構築する。乳幼児患者では、成熟度の変動によって薬物動態パラメータに大きなバラツキが生じている。そこで、年齢、体重および検査値等の患者情報を深層学習モデルの入力とし、成熟度を規定するパラメータを出力する。出力されたパラメータを母集団薬物動態モデルに代入し、薬物血中濃度および治療効果の予測値を得る。この予測値に影響する因子の可視化に新しい技法を装着したいと考えている。また、COVID19流行が収束に向かい次第、研究分担者と対面で打ち合わせを行い、小児患者の臨床試料（血液検体、医療情報）の取得を行いたい。
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| Causes of Carryover |
COVID19の影響で入構制限の期間などがあり、当初予定していた実験計画を若干変更した。すでに小児患者の検体（血液、臨床情報）の採取が順調に進捗しており、2021年度は、高速計算処理用PCのメモリ増強および生体マーカー（バイオマーカー）の測定に対して試薬などの消耗品費が必要である。
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