Regulation of lung stem cells through intracellular clearance by lipid phosphatase

2022 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 20K07273
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 48020:Physiology-related
• Research Institution: Kanazawa University
• Principal Investigator: Yoshioka Kazuaki 金沢大学, 医学系, 准教授 (80333368)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: イノシトールリン脂質代謝酵素 / PI3キナーゼ / ミオチュブラリン関連タンパク質 / エンドリソソーム / オートファジー / 肺線維化 / Ⅱ型肺胞上皮細胞 / 肺胞

Outline of Final Research Achievements

We have previously demonstrated that Class II PI3Kα enzyme is essential for receptor endocytosis functions involving growth factors receptor signaling. Subsequently, we explored the Inositol 3'-phosphatase that works in conjunction with PI3K-C2α and identified Myotubularin-related protein-4 (MTMR4). In this study, we focused on the pathophysiological function of MTMR4 in AECII cells, specifically aiming to deepen our understanding of the role of MTMR4 in the control of the endolysosomal-autophagic cellular degradation system and its contribution to the development of pulmonary fibrosis. MTMR4 was shown to be a crucial factor in regulating endolysosome-autophagic processes in AECII cells, essential for both the embryonic and postnatal alveolar development and maintenance of homeostasis.

Free Research Field

分子生理学

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

本研究成果により、MTMR4-KOマウスの肺形成異常は、エンドリソソーム・オートファジー系の機能破綻による肺胞上皮分化異常ならびに間葉系細胞過形成に起因する正常肺胞構築障害であると結論づけられた。MTMR4は、AECII細胞においてエンドリソソーム・オートファジー系調節を介して、発生期の肺胞構築および生後の肺胞構築の恒常性維持に必須な因子であることが示された。MTMR4が肺胞幹細胞であるAECII細胞の分化・増殖の制御に重要な役割を果たす事から、MTMR4によるエンドリソソーム・オートファジー系調節機構は、肺線維化の発症機構解明および新たな治療法開発において重要な知見と成り得る。