2021 Fiscal Year Research-status Report
トランスゴルジ膜が担う新たな細胞機能GOMEDの解析
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20K07353
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Research Institution | Tokyo Medical and Dental University |
Principal Investigator |
荒川 聡子 東京医科歯科大学, 統合研究機構, 教授 (90415159)
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Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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Keywords | オートファジー / GOMED / Wipi3 / ゴルジ体 / 鉄 / 神経変性疾患 |
Outline of Annual Research Achievements |
ゴルジ体は、cis, medial, trans の各槽から構成され、一体化して一連の生化学反応を行っていると考えられてきた。しかしながら、申請者はtrans膜のみが cis, medialと乖離し、独自に分泌タンパク質などを分解する細胞機能を発見し、これをGolgi-membrane associated degradation pathway (GOMED)と命名した。 GOMEDは、分泌タンパクの分泌制御や神経細胞の維持など重要な生理機能を担っている。即ち、GOMEDは新たに発見されたゴルジ体の重要な機能である。しかしな がら、[1]どのようにしてtrans 膜がcis, medial から乖離してGOMEDが実行されるか? [2] この時、糖鎖付加や分子運搬などのゴルジ体機能はどうなるか? [3] GOMEDはいかなる細胞で、どのような生理的な役割を果たしているか?については不明であった。本研究では、これらの問いを解決し、ゴルジ体の新たな機 能の実態を明らかにすることを目的に研究を推進してきた。はじめに細胞生物学的解析により、(1) GOMEDに関わる因子として、 新たにWipi3の同定に成功し た。そして (2)分泌阻害により、細胞質中に散在していたWipi3は脱リン酸化されてゴルジ体に局在化すること、(3)その働きによりゴルジ体膜が湾曲化し隔離膜 となること、を見出した。さらに、Wipi3神経細胞特異的欠損マウスの解析から、(4)プルキンエ細胞において鉄代謝・輸送を担うセルロプラスミンが細胞内に蓄 積していること、(5)それに伴い鉄が蓄積していること、が判明した。これらの結果より、この機構の破綻によりプルキンエ細胞の脱落がおこり神経変性疾患を 惹起していることを明らかにし、nature communに論文を発表した。現在、Wipi3と相互作用するタンパク質の同定を進めている。
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Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
ゴルジ体の新たな機構GOMEDに関わる必須遺伝子Wipi3の同定に成功し、この機能解析を行った。そしてこの機構が神経細胞における恒常性維持に関わることを明 らかにし(論文発表済)、さらに新規のGOMED遺伝子の同定も進んでいる。
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Strategy for Future Research Activity |
引き続き、Wipi3以外の新たなGOMED関わる因子を同定しその機能解析を行う。また、神経細胞以外での生体内での生理的役割についても解明していく。
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Causes of Carryover |
コロナの流行により、所属大学より研究時間削減や出張抑制の指示が出た。学会もオンライン開催となったものが多く、旅費として計上していた金額も使用が減少した。本年度は、計画していた実験に加え、実験制限期間中に作成しておいたGOMED関連遺伝子欠損細胞やマ ウスの各固定サンプルの解析の研究を推進し、最終目標を達成する。
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Research Products
(7 results)