新規LXR刺激物質を用いた肝臓免疫細胞の機能解析

2022 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 20K07438
• Research Institution: National Defense Medical College
• Principal Investigator: 中島 弘幸 防衛医科大学校(医学教育部医学科進学課程及び専門課程、動物実験施設、共同利用研究施設、病院並びに防衛, 免疫・微生物学, 准教授 (10574064)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 木下 学 防衛医科大学校(医学教育部医学科進学課程及び専門課程、動物実験施設、共同利用研究施設、病院並びに防衛, 免疫・微生物学, 教授 (70531391) ; 中島 正裕 防衛医科大学校(医学教育部医学科進学課程及び専門課程、動物実験施設、共同利用研究施設、病院並びに防衛, 免疫・微生物学, 助教 (70738103) ; 関 修司 防衛医科大学校(医学教育部医学科進学課程及び専門課程、動物実験施設、共同利用研究施設、病院並びに防衛, 免疫・微生物学, 教授 (80531392)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: LXR / Desmosterol / Kupffer細胞 / NKT細胞

Outline of Annual Research Achievements

Liver X Receptorは細胞内の余剰コレステロールを感知し、炎症を抑制する効果がある。代謝と免疫の関連を証明する物質として注目されている。今回の研究期間において、LXR刺激が肝臓のKupffer細胞の機能を向上させ、単球由来マクロファージからの炎症性サイトカインを抑制する効果を論文として発表した。
新たに開発されたSH42は、コレステロール生合成の最終段階の酵素を阻害し、Liver X Receptorを選択的に刺激する中間代謝物 Desmosterolを細胞内に蓄積させることで、強い炎症抑制効果を発揮する。オランダ王国ライデン大学医療センター（LUMC）が開発した非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）のモデルマウスである「APOE*3-Leiden (E3L) 」に投与すると、発症が抑制される結果を得た。その機序はKupffer細胞のうち炎症に関与する分画を抑制する効果であることを見出した。将来の生活習慣病の治療に有効であると考えられる。この研究はLUMCとカリフォルニア大学サンディエゴ校との共同研究として実施した。
通常食を摂取したC57BL6マウスにSH42を投与し、肝臓免疫細胞を抽出してフローサイトメトリーを実施し、細胞数の変化やKupffer細胞の機能評価を実施した。しかしながら、通常マウスを用いた検討ではNASHモデルほどの効果の発揮はみられず、DesmosterolによるLXR刺激は通常マウスでは効果が発揮しにくいことが明らかとなった。
上記検討のため、肝臓からの免疫細胞の分離、フローサイトメトリーによる検出、さらに多次元解析の方法を信頼度の高いものへと向上することが出来た。その方法を腎臓や血小板の研究に応用することが可能となり、これらの研究においても成果を上げることが出来た。

Research Products

• [Int'l Joint Research] Leiden University Medical Center/University Medical Center Groningen(オランダ)
  • Country Name: NETHERLANDS
  • Counterpart Institution: Leiden University Medical Center/University Medical Center Groningen
• [Int'l Joint Research] University of California 18 San Diego(米国)
  • Country Name: U.S.A.
  • Counterpart Institution: University of California 18 San Diego
• [Int'l Joint Research] Xi'an Jiaotong 21 University(中国)
  • Country Name: CHINA
  • Counterpart Institution: Xi'an Jiaotong 21 University
• [Journal Article] In?vitro study on the effect of fibrinogen γ-chain peptide-coated ADP-encapsulated liposomes on postcardiopulmonary bypass coagulopathy using patient blood (2023)
  • Author(s): Ishida Osamu、Hagisawa Kohsuke、Yamanaka Nozomu、Nakashima Hiroyuki、Kearney Bradley M.、Tsutsumi Koji、Takeoka Shinji、Kinoshita Manabu
  • Journal Title: Journal of Thrombosis and Haemostasis Volume: 23 Pages: S1538-7836
  • DOI: 10.1016/j.jtha.2023.03.018
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Early treatment with C-reactive protein-derived peptide reduces septic acute kidney injury in mice via controlled activation of kidney macrophages (2023)
  • Author(s): Ito Seigo、Goto Hiroyasu、Tanoue Keiko、Koiwai Kazuki、Ishikiriyama Takuya、Kearney Bradley M、Mori Kazuma、Nakashima Masahiro、Nakashima Hiroyuki、Kumagai Hiroo、Seki Shuhji、Kinoshita Manabu、Oshima Naoki
  • Journal Title: Journal of Leukocyte Biology Volume: 113 Pages: 400～413
  • DOI: 10.1093/jleuko/qiad015
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Antitumor Immunity Exerted by Natural Killer and Natural Killer T Cells in the Liver (2023)
  • Author(s): Nakashima Hiroyuki、Kinoshita Manabu
  • Journal Title: Journal of Clinical Medicine Volume: 12 Pages: 866～866
  • DOI: 10.3390/jcm12030866
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Heat acclimation ameliorated heat stress-induced acute kidney injury and prevented changes in kidney macrophages and fibrosis (2022)
  • Author(s): Goto Hiroyasu、Nakashima Masahiro、Nakashima Hiroyuki、Noguchi Midori、Imakiire Toshihiko、Oshima Naoki、Kinoshita Manabu、Kumagai Hiroo
  • Journal Title: American Journal of Physiology-Renal Physiology Volume: 323 Pages: F243～F254
  • DOI: 10.1152/ajprenal.00065.2022
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Early biomarkers for kidney injury in heat-related illness patients: a prospective observational study at Japanese Self-Defense Force Fuji Hospital (2022)
  • Author(s): Goto Hiroyasu、Shoda Shinichi、Nakashima Hiroyuki、Noguchi Midori、Imakiire Toshihiko、Ohshima Naoki、Kinoshita Manabu、Tomimatsu Soichi、Kumagai Hiroo
  • Journal Title: Nephrology Dialysis Transplantation Volume: 38 Pages: 644～654
  • DOI: 10.1093/ndt/gfac166
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Pioglitazone Modifies Kupffer Cell Function and Protects against Escherichia coli-Induced Bacteremia in Burned Mice (2022)
  • Author(s): Miyazaki Hiromi、Kinoshita Manabu、Nakashima Hiroyuki、Nakamura Shingo、Saitoh Daizoh
  • Journal Title: International Journal of Molecular Sciences Volume: 23 Pages: 12746～12746
  • DOI: 10.3390/ijms232112746
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Mouse Liver B Cells Phagocytose <i>Streptococcus pneumoniae</i> and Initiate Immune Responses against Their Antigens (2022)
  • Author(s): Nakashima Masahiro、Kinoshita Manabu、Nakashima Hiroyuki、Kato Azusa、Mori Kazuma、Koiwai Kazuki、Shinomiya Nariyoshi、Seki Shuhji
  • Journal Title: The Journal of Immunology Volume: 209 Pages: 26～37
  • DOI: 10.4049/jimmunol.2100520
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Effects of L-Carnitine Treatment on Kidney Mitochondria and Macrophages in Mice with Diabetic Nephropathy (2022)
  • Author(s): Ito Seigo、Nakashima Masahiro、Ishikiriyama Takuya、Nakashima Hiroyuki、Yamagata Akira、Imakiire Toshihiko、Kinoshita Manabu、Seki Shuhji、Kumagai Hiroo、Oshima Naoki
  • Journal Title: Kidney and Blood Pressure Research Volume: 47 Pages: 277～290
  • DOI: 10.1159/000522013
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Lipopolysaccharide pre-conditioning enhances the bactericidal activity of Kupffer cells in mice (2022)
  • Author(s): 中島 弘幸, 加藤 梓,Kearny Bradley*, 中島 正裕, 木下 学
  • Organizer: 日本細菌学会
• [Presentation] Advanced classification of liver resident and bone marrow-derived macrophages (2022)
  • Author(s): Nakashima Hiroyuki,Kato Azusa,Miyazaki Hiromi,Ito Seigo*,Nakashima Masahiro,Kinoshita Manabu
  • Organizer: 日本免疫学会総会
• [Presentation] Heat acclimation ameliorated heat stress-induced acute kidney injury by preserving the number of resident macrophages in mice (2022)
  • Author(s): Goto Hiroyasu*,Nakashima Hiroyuki,Ito Seigo*,Mori Kazuma*,Tanoue Keiko*,Kato Azusa,Nakashima Masahiro,Oshima Naoki,Kinoshita Manabu
  • Organizer: 日本免疫学会総会
• [Presentation] Sustained reduction of alveolar macrophages predisposes the post-intensive care syndrome after successful treatment of sever peritonitis in mice (2022)
  • Author(s): 加藤 梓, 中島 弘幸, 森 和真*, 田之上 桂子*, 後藤 洋康*, 小岩井 和樹*, 中島 正裕, 木下 学
  • Organizer: 日本免疫学会総会
• [Presentation] 不安および抑うつ様行動発現に対する抑制効果を示すリポ多糖プレコンディショニングは脳内マクロファージの 構成を変化させる (2022)
  • Author(s): 古賀 農人, 戸田 裕之, 中川 隆一, 長峯 正典, 中島 弘幸, 木下 学, 浅井 史穂*, 佐藤 真有実, 松井 茉莉 江*, 三井 由美*, 吉野 相英
  • Organizer: 第 41 回躁うつ病の薬理 生化学的研究懇話会
• [Presentation] マウス広範囲熱傷モデルにおけるミトコンドリアダイナミクスと品質管理機構 (2022)
  • Author(s): 宮﨑 裕美, 木下 学, 中島 弘幸, 秦 裕樹, 齋藤 大蔵, 中村 伸吾
  • Organizer: 第 48 回日本熱傷学会総会
• [Presentation] LPS preconditioning が腎マクロファージに与える影響 (2022)
  • Author(s): 田之上 桂子*, 伊藤 誓悟, 後藤 洋康*, 山城 葵*, 福永 継実*, 森 和真*, 中島 正裕, 中島 弘幸, 今給黎 敏彦, 大島 直紀, 木下 学, 熊谷 裕生
  • Organizer: 第 65 回日本腎臓学会
• [Presentation] マウスの熱中症による急性腎障害 (AKI) に対する暑熱順化の予防効果 (2022)
  • Author(s): 後藤 洋康*, 中島 正裕, 森 和真*, 中島 弘幸, 福永 継実*, 田之上 桂子*, 山城 葵*, 今給黎 敏彦, 大島 直紀, 木下 学, 熊谷 裕生
  • Organizer: 第 65 回日本腎臓学会
• [Presentation] 合成 CRP による腎マクロファージ活性化を介した敗血症性急性腎傷害 (Septic AKI) の改善効果 (2022)
  • Author(s): 伊藤 誓悟, 中島 弘幸, 加藤 梓*, 大島 直紀, 木下 学
  • Organizer: 第 36 回日本 Shock 学会学術集会
• [Presentation] Lipopolysaccharide pre-conditioning upregulates renal macrophage function and ameliorates acute kidney injury associated with Staphylococcus aureus bacteremia (2022)
  • Author(s): Tanoue Keiko,Nakashima Hiroyuki,Ito Seigo,Goto Hiroyasu,Mori Kazuma,Koiwai Kazuki,Kato Azusa,Nakashima Masahiro,Oshima Naoki,Kinoshita Manabu
  • Organizer: 日本免疫学会総会