がん特異的な栄養代謝経路におけるニコチンアミド代謝の機能解析

2021 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 20K07565
• Research Institution: Kanazawa University
• Principal Investigator: 上野 将也 金沢大学, がん進展制御研究所, 助教 (20334766)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: 薬剤耐性 / ビタミン代謝

Outline of Annual Research Achievements

がんは、栄養素をエネルギーに変え旺盛な増殖能を発揮する一方で、様々なストレスに抗して生き残る機能も兼ね備えている。抗がん剤などのストレス応答には、様々な代謝調節機構が関与しており、がんを根治する治療薬の開発には、がん特有の代謝調節機構を解明する必要がある。申請者は、分子標的薬の抵抗性に関わる代謝分子を同定する目的で、栄養センサーであるmTORキナーゼの下流分子を探索した結果、ニコチンアミド代謝関連酵素を同定した。解析の結果、本酵素は、正常組織の機能に必須ではないが、生体内のがん細胞の増殖に極めて重要なこと、さらに、分子標的薬の耐性に関与していることなど、がん特有の機能に重要な役割を果たしていることが判明した。ニコチンアミドは食餌から摂取されるほか、NAD+合成経路からも供給される。がんはNAD+合成を亢進させることで解糖系などを活性化しており、ニコチンアミドはがん特有の代謝調節に関わる栄養素である可能性が示唆された。本研究では、がん組織特異的なニコチンアミドの代謝様式や、がんの増殖・治療抵抗性における本酵素の機能を理解することで、がん特有の代謝調節機構の解明に迫る。そのため、本研究では、①正常およびがん細胞のニコチンアミド代謝フラックス解析、②がんの増殖および分子標的薬耐性における本酵素の機能解析、③ニコチンアミド経路を指標としたニッチ細胞の特定を実施する予定である。
本年度は主にニコチンアミド代謝経路において、薬剤耐性獲得に関わるメタボライトを同定し、そのメタボライトの調節分子の同定を実施した。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

本年度はニコチンアミド代謝経路から、薬剤耐性を惹起することができるメタボライトを同定することができた。さらに、この代謝物のトランスポーターを同定することができた。

Strategy for Future Research Activity

メタボライトが薬剤耐性を惹起するメカニズムを分子レベルで明らかにする。また、このメタボライトの細胞内取り込みを阻害することで、がんの薬剤耐性獲得を抑制できるか検証する。

Causes of Carryover

残高（５２円）に対して、適当な物品がなかったっため、次年度に使用する。

Research Products

• [Journal Article] Essential role of autophagy in protecting neonatal haematopoietic stem cells from oxidative stress in a p62-independent manner. (2021)
  • Author(s): Nomura N, Ito C, Ooshio T, Tadokoro Y, Kohno S, Ueno M, Kobayashi M, Kasahara A, Takase Y, Kurayoshi K, Si S, Takahashi C, Komatsu M, Yanagawa T, Hirao A.
  • Journal Title: Sci Rep. Volume: 11 Pages: 1666
  • DOI: 10.1038/s41598-021-81076-z
  • Peer Reviewed / Open Access