人工知能による深層機械学習システムを用いた乳癌組織画像解析アルゴリズムの構築

2020 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 20K07637
• Research Institution: Kyushu University
• Principal Investigator: 甲斐 昌也 九州大学, 大学病院, 助教 (10755242)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 中村 雅史 九州大学, 医学研究院, 教授 (30372741) ; 久保 真 九州大学, 医学研究院, 准教授 (60403961) ; 小田 義直 九州大学, 医学研究院, 教授 (70291515) ; 中津川 宗秀 東京医科大学, 医学部, 准教授 (70448596) [Withdrawn]
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: 乳癌 / 人工知能 / 免疫染色 / 個別化医療

Outline of Annual Research Achievements

乳癌は、日本人女性において最も罹患率の高い癌腫である。標準治療の確立により予後の改善は得られているが、それでも治療抵抗性を示す集団が存在し、より細分化した個別化治療が求められている。乳癌治療においては正確な病理診断による生物学的特性の評価とサブタイプに基づいて治療方針が決定されるが、標的分子の多様性など複雑化の一途を辿っており、人間による診断には一定の限界があると考えられる。人工知能（artificial intelligence; AI）は、知的行動を人間に代わってコンピュータに行わせる技術であり、医療の分野でも、AIを用いて画像診断や病理組織診断を行う試みが多くなされている。本研究は、AIによる深層機械学習を用いたデジタル画像診断によって、これまで人間の手や眼では不可能であった、高速・高感度の生物学的機能解析アルゴリズム構築し、単純なヘマトキシリン・エオジン(HE)染色画像のみから複雑なタンパク・遺伝子発現を解析・予測することで、個別化治療に必須の生物学的特性を迅速かつ安価に提供することを目的としている。
「AIにより、乳癌組織HE染色画像から遺伝子・タンパク発現解析は可能である」という仮説の証明を行うために、以下の3点に焦点を当てている。
1　深層機械学習システムを用いた乳癌組織HE染色画像解析のアルゴリズムを構築する。
2　治療標的となりうる多遺伝子・タンパクを特定する。
3　個別化治療を目指したAIによる病理画像解析の新たな活用への道筋をたてる。
本年度は、上記1として、43症例のHE染色像を元に、HE染色像から免疫染色を判定する深層学習をおこなった。この結果を受け、HE染色からER発現は予測可能になりうる前向きな結果が得られた。このことは、形態を表すHE画像から、タンパク発現を予想することができる可能性を示唆している。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

本年度予定していた研究ステップは「（1）デジタル病理画像解析」による「（2）生物学的特性の予測」である。（1）については、具体的にはWhole Slide Image（WSI）を用いて、Convolutional Neural Network（CNN）により、深層学習を行うことである。実際にはHE染色のWSI上で癌部をマスキングし、学習させた。（2）については生物学的特性（サブタイプ）規定因子としての「ER」「PgR」「HER2」「Ki67」を評価することとした。当初の目標症例数は「100例」を予定していており、約半数にあたる43例で行った。ERに関しては、本症例数でも精度69.46%を得ることができた。このことは、高い感度・特異度をもって、HE染色像から、ER発現の予測をすることができることが期待された。一方、PgR,Ki67はそれぞれ精度48.89%、51.58%とERと比較し低い結果であった。これは今後、解析症例数を増やすことで精度を上げることができると考えている。HER2については、細胞膜染色であり、核染色のER,PgR,Ki67とはアルゴリズムが異なるため、現時点では評価はまだ行えていない。
以上より、今回、サブタイプ規定因子として対象としたマーカーとしては、一部のタンパク発現についてはHE染色から予測が可能となる道筋が示され、「おおむね順調に進展している」と判断した。

Strategy for Future Research Activity

本年度を振り返り、より精度の高い予測判定アルゴリズムを構築するためには、教師用画像、判定用画像ともに、症例数の集積が必要と考えられた。また、WSIの画像処理能力の問題もあり、基本的な画像解析プログラムのスペックを検討する必要がある。HE染色像と免疫染色像の対比評価としては、連続切片で同一の組織像の重ね合わせが理想的であるが、実際はHE染色像と免疫染色像との形態に乖離があり、対象症例を広げることで対応可能であると考えている。
これまで本研究室では、難治性乳癌関連因子（PD-L1やT-bet、Granzyme B）の解析や高悪精度・進行乳癌に対する遺伝子パネル検査を行ってきた。次のステップとしてはサブタイプ規定因子（ER,PgR,HER2,Ki67）のみならず、これらの難治性乳癌関連因子や遺伝子パネル検査結果のデータベースと対比し、HE染色像から予測することを目標としている。

Causes of Carryover

研究計画はおおむね順調に進展しており、計画通りに使用できた。
次年度は免疫染色用器材、抗体などに使用する予定である。

Research Products

• [Presentation] Deep Learningを用いた乳癌HE染色画像解析 (2021)
  • Author(s): 原田由利菜, 中津川宗秀, 久保真, 甲斐昌也, 山田舞, 森瞳美, 川地眸, 金城和寿, 林早織, 島﨑亜希子, 森崎隆史, 岩崎健, 山元英崇, 小田義直, 中村雅史
  • Organizer: 第57回九州外科学会
• [Presentation] Deep Learning を用いた乳癌 HE 染色画像解析とタンパク発現予測に関する研究 (2021)
  • Author(s): 原田由利菜, 中津川宗秀, 久保真, 甲斐昌也, 山田舞, 森瞳美, 川地眸, 金城和寿, 林早織, 島﨑亜希子, 森崎隆史, 岩崎健, 山元英崇, 小田義直, 中村雅史
  • Organizer: 第121回日本外科学会定期学術集会
• [Presentation] Deep Learningを用いた乳癌HE染色画像解析とタンパク発現予測に関する研究 (2020)
  • Author(s): 原田由利菜, 久保真, 甲斐昌也, 山田舞, 森瞳美, 倉田加奈子, 川地眸, 金城和寿, 林早織, 島﨑亜希子, 森崎隆史, 小田義直, 中津川宗秀, 中村雅史,
  • Organizer: 第28回日本乳癌学会学術総会