2021 Fiscal Year Research-status Report
活性化型TrkBの遺伝子治療による神経再生および失明からの視機能回復
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20K07751
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| Research Institution | Tokyo Metropolitan Institute of Medical Science |
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Principal Investigator |
行方 和彦 公益財団法人東京都医学総合研究所, 疾患制御研究分野, 副参事研究員 (70392355)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | 神経保護・再生 / 遺伝子治療 / 緑内障 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では網膜の神経細胞（特に網膜神経節細胞：RGC)に注目し、Dock3シグナルの上流因子であるTrkBを用いた遺伝子治療によって神経再生を強力に促し、軸索損傷によって失明したマウスの視機能回復に挑戦している。その過程で、研究代表者はリガンドであるBDNFの不在化でも常時活性化するTrkB分子の開発に成功しており、この分子を活用した遺伝子治療への応用について解析を進めている。これまでの研究結果から、活性化TrkB分子の遺伝子治療によるマウス網膜神経節細胞（RGC)の保護と軸索再生には、ERKシグナルおよびAKTシグナルの活性が必要であると推測された。そこで、ERKシグナルおよびAKTシグナルをそれぞれ活性化する因子を新たにAAVに搭載してマウス眼球へ投与したところ、視神経挫滅による細胞死がいずれも抑制されることが判明した。また、軸索再生についても同様にいずれも促進されていることが明らかとなった。ただし、その神経保護効果と軸索再生効果は、活性化TrkB分子と比較して弱いことから、活性化TrkB分子はERKとAKTそれぞれのシグナルを同時に活性化することで、強力な神経保護効果と軸索再生効果を示すことが明らかとなった。さらに活性化TrkB分子はStat3シグナルも活性化することを確認しているが、Stat3シグナルもRGCの軸索再生には寄与しており、活性化TrkBによる複数の細胞内シグナル活性化が、より強力な神経保護効果と軸索再生効果を生み出したと考えられる。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
コロナ渦のため研究試薬の在庫枯渇などの問題が生じてはいるが、代替え品に差し替えるなどで対応している。また、遺伝子治療に使用するAAVの作製にも問題はない。
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| Strategy for Future Research Activity |
他の神経栄養因子受容体でも同様に神経保護や軸索再生を促進できるかなどについて検討を進める。
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| Causes of Carryover |
実験作業中に使用する試薬および消耗品について、より節約に努めたため。
次年度では再現性の確認作業などをより充実させる予定である。
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[Journal Article] Effects of lighting environment on the degeneration of retinal ganglion cells in glutamate/aspartate transporter deficient mice, a mouse model of normal tension glaucoma.2022
Author(s)
Ohashi, T., Namekata, K., Guo, X., Kimura, A., Harada, C., Harada, T
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Journal Title
Biochemistry and Biophysics Reports
Volume: 29
Pages: 101197
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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