2023 Fiscal Year Annual Research Report
GPCR-Amyloid precursor protein supercomplex regulate neural function
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20K07765
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| Research Institution | Juntendo University |
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Principal Investigator |
上窪 裕二 順天堂大学, 医学部, 准教授 (80509670)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
高杉 展正 岡山大学, 医歯薬学総合研究科, 准教授 (60436590)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | GPCR / 膜タンパク質 / アミロイド / アルツハイマー病 / 代謝型グルタミン酸受容体 / GABA受容体 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
膜タンパク質の構造と機能解析技術の進歩に伴い、Gタンパク質共役型受容体(GPCR)をはじめとする細胞膜タンパク質間の複合体形成と機能的な相互作用が明らかとなりつつある。膜タンパク質が形成する巨大な複合体は、膜タンパク質の実態であり、その理解は生命科学の発展に大きく寄与すると考えられる。本研究では多種類の膜タンパク質からなる巨大な複合体(超複合体)の形成とその機能を明らかにするため、アルツハイマー病(AD)の原因の1つであるアミロイドベータ(Aβ)の前駆タンパク質 (Amyloid precursor protein; APP)とGPCR複合体が形成する複合体に注目した。
先行研究によってAPPの細胞外ドメインの一部が異種GPCR複合体を形成するB型ガンマアミノ酪酸(GABA)受容体(GABAB受容体)と相互作用することが報告された。そこで、代表者らは相互作用部位のペプチドを合成し、GABAB受容体をテトラサイクリン誘導性に発現する細胞株を作製し、APP部分ペプチドとGABAB受容体の相互作用について検討を行った。GABAB受容体のシグナル伝達に対する影響を評価するために細胞内cAMP濃度についてライブセル蛍光イメージング法を用いて評価した。相互作用が推定されるAPPの細胞外領域ペプチドを合成し、作製した細胞株に投与した結果、相互作用が報告されているペプチドはGABAB受容体のGi／Goシグナルに影響しない可能性が示唆された。さらに、Gタンパク質を介さないシグナル伝達についても評価を行ったが、相互作用は認められなかった。一方、GABAB受容体と複合体を形成する代謝型グルタミン酸受容体がAPPと相互作用する可能性が示唆された。
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