抗がん剤による心筋および骨格筋障害に対するミトコンドリアを介した新規治療法の開発

2022 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 20K07851
• Research Institution: Kagoshima University
• Principal Investigator: 赤崎 雄一 鹿児島大学, 医歯学域鹿児島大学病院, 講師 (00631920)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 池田 義之 鹿児島大学, 医歯学域医学系, 准教授 (00573023) ; 窪薗 琢郎 鹿児島大学, 医歯学域医学系, 講師 (00598013) ; 大石 充 鹿児島大学, 医歯学域医学系, 教授 (50335345) ; 徳重 明央 鹿児島大学, 医歯学総合研究科, 特任講師 (70780287)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2024-03-31
• Keywords: 心不全 / 骨格筋萎縮 / 抗癌剤 / ミトコンドリア / マイトファジー

Outline of Annual Research Achievements

癌治療は、分子標的薬の登場もあり、決して予後の悪いものだけでなくなったが、抗癌剤は様々な臓器合併症を生じ、特に心合併症は、致命傷になることもある。癌患者の長期予後に影響を及ぼす因子として循環器疾患は重要な因子であるため、循環器合併症に対する取り組みが注目されているが、これまでの報告で、抗癌剤治療による心不全の発症予防および有効な治療法は確立していない。一方、癌患者が長生きできる様になったが、身体機能の低下は、日常生活や予後にも大きな影響を与え、その原因として骨格筋減少は重要である。抗癌剤は心筋だけでなく、骨格筋障害も生じることが報告されている。抗癌剤による心機能障害と骨格筋障害は、相互に影響していることが示唆され、これらの機序を解明し、治療法を確立することは、癌患者の予後改善につながることが期待される。その機序として、オルタナティブオートファジーの低下がドキソルビシンによる心筋障害および骨格筋障害の分子機序に関与すること仮定して研究計画を立てた。A.基礎実験：(I) in vitro：H9c2ラット心筋芽細胞およびマウス骨格筋由来筋芽細胞株 C2C12 細胞を用いて以下の実験を行った。C2C12細胞、H9c2細胞についても分化・増殖については、抑制されていることが観察された。ミトコンドリアはC2C12細胞、H9c2細胞において、分裂したミトコンドリアの増加を認めており、fissionに傾いていることが確認された。(II) in vivo：正常マウスC57BL6（WT）を用いて、ドキソルビシン心筋障害モデルにおいては、投与4週間後において左室拡大を認め、左室駆出力の低下を認めた。

Current Status of Research Progress

4: Progress in research has been delayed.

Reason

動物実験室の耐震工事が以前より計画されていた。一方で、新型コロナウイルス感染症の流行で、工事の進捗が遅れた。限られたスペースで動物飼育が行われたため、少数の動物で実験する必要があった。

Strategy for Future Research Activity

in vitro実験においては、形態学的な評価のみならず、ATP産生能やComplex assay等でミトコンドリア機能を評価行う予定にしている。さらにLC3、p62、Ulk1、Beclin1、Rab9、Lamp2 等のImmunoblotや免疫組織化学染色を施行し、コンベンショナルオートファジー（Con. Autoph.）とオルタナティブオートファジー（Alt. Autoph.）を評価する。
in vivo実験においては、ドキソルビシンを投与し、4週間後の心機能について評価を行った。同一マウスは、4週間では心不全を生じており、消耗していることから、骨格筋については、ドキソルビシン投与後2週間後に2週間後において評価を行い、in vitroで得られた結果から、mRNAや蛋白を評価する。

Research Products

• [Journal Article] The relationship between day-to-day variability in home blood pressure measurement and multiple organ function. (2022)
  • Author(s): Kubozono T, Akasaki Y, Kawasoe S, Ojima S, Kawabata T, Makizako H, Kuwahata S, Takenaka T, Maeda M, Fujiwara S, Miyagawa K, Ikeda Y, Ohishi M.
  • Journal Title: Hypertens Res Volume: 45 Pages: 474-482
  • DOI: 10.1038/s41440-021-00818-8.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Insufficient blood pressure control is independently associated with increased arterial stiffness. (2022)
  • Author(s): Kawabata T, Kubozono T, Ojima S, Kawasoe S, Akasaki Y, Salim AA, Ikeda Y, Miyata M, Takenaka T, Ohishi M.
  • Journal Title: Hypertens Res Volume: 45 Pages: 1861-1868
  • DOI: 10.1038/s41440-022-01039-3.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Association of blood pressure and dietary intake of Sunomono, Japanese vinegared side dishes, in community-dwelling Japanese: A cross-sectional study. (2022)
  • Author(s): Kanouchi H, Yamashita M, Kaimoto K, Kuwabara A, Kawakami Y, Takenaka S, Koriyama C, Kuwahata S, Takenaka T, Akasaki Y, Kubozono T, Miyata M, Ohishi M.
  • Journal Title: Heliyon Volume: 8 Pages: e09505
  • DOI: 10.1016/j.heliyon.2022.e09505.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Clinical characteristics of older adults with hypertension and unrecognized cognitive impairment. (2022)
  • Author(s): Yamamoto K, Akasaka H, Yasunobe Y, Shimizu A, Nomono K, Nagai K, Umegaki H, Akasaki Y, Kojima T, Kozaki K, Kuzuya M, Ohishi M, Akishita M, Takami Y, Rakugi H, Xherry Study Group.
  • Journal Title: Hypertens Res Volume: 45 Pages: 612-619
  • DOI: 10.1038/s41440-022-00861-z.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Effect of febuxostat on left ventricular diastolic function in patients with asymptomatic hyperuricemia: a sub analysis of the PRIZE Study. (2022)
  • Author(s): Kusunose K, Yoshida H, Tanaka A, Teragawa H, Akasaki Y, Fukumoto Y, Eguchi K, Kamiya H, Kario K, Yamada H, Sata M, Node K; PRIZE Study Investigators.
  • Journal Title: Hypertens Res Volume: 45 Pages: 106-115
  • DOI: 10.1038/s41440-021-00752-9.
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Association between defecation status and blood pressure variability. (2022)
  • Author(s): Kubozono T, Akasaki Y, Kawasoe S, Ojima S, Kawabata T, Anwar Ahmed Salim, Ikeda Y, Ohishi M.
  • Organizer: The 29th Scientific Meeting of the International Society of Hypertension
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Hypertension due to Lenvatinib induction. (2022)
  • Author(s): Shibata K, Tokushige A, Nitta M, Akasaki Y, Higuchi K, Ikeda Y, Ohishi M.
  • Organizer: The 29th Scientific Meeting of the International Society of Hypertension
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Factors for new-onset isolated diastolic hypertension and progression to systolic hypertension in Japan. (2022)
  • Author(s): Sakoda T, Akasaki Y, Kawasoe S, Kubozono T, Sasaki Y, Ikeda Y, Ohishi M, Miyahara H, Tokushige K.
  • Organizer: The 29th Scientific Meeting of the International Society of Hypertension
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Differences in risk factors for developing hypertension when hypertension reference values are changed. (2022)
  • Author(s): Sakoda T, Akasaki Y, Kawasoe S, Kubozono T, Sasaki Y, Ikeda Y, Ohishi M, Miyahara H, Tokushige K.
  • Organizer: The 29th Scientific Meeting of the International Society of Hypertension
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Angiotensin II type I receptor signal regulates mitochondrial dynamics, causing muscular mitochondrial dysfunction and sarcopenia under metabolic stress. (2022)
  • Author(s): Uebo S, Ikeda Y, Uchikado Y, Akasaki Y, Ohishi M.
  • Organizer: The 29th Scientific Meeting of the International Society of Hypertension
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Angiotensin II type1 receptor inhibition improves vascular senescence through improvement of mitochondrial quality control via CRAF/MEK/ERK pathway. (2022)
  • Author(s): Uchikado Y, Ikeda Y, Uebo S, Sasaki Y, Akasaki Y, Ohishi M.
  • Organizer: The 29th Scientific Meeting of the International Society of Hypertension
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] ARBはミトコンドリアダイナミクスのバランスを取ることで脂質異常症による血管老化を抑制する. (2022)
  • Author(s): 内門義博, 池田義之, 佐々木雄一, 赤﨑雄一, 大石 充.
  • Organizer: 第64回 日本老年医学会学術集会
• [Presentation] LOX-1-AT1R受容体連関/ミトコンドリアダイナミクス/マイトファジーは動脈硬化治療の重要な治療ターゲットである. (2022)
  • Author(s): 内門義博, 池田義之, 佐々木雄一, 赤﨑雄一, 大石 充.
  • Organizer: 第54回 日本動脈硬化学会総会・学術集会
• [Presentation] レンバチニブ導入時の高血圧症についての検討. (2022)
  • Author(s): 柴田啓佑, 德重明央, 新田美奈, 赤﨑雄一, 樋口公嗣, 池田義之, 大石 充.
  • Organizer: 第5回 日本腫瘍循環器学会学術集会
• [Presentation] トリグリセリド-グルコースインデックスは動脈硬化発症の予測因子となりうる. (2022)
  • Author(s): 迫田 隆, 赤﨑雄一, 德重明央, 内門義博, 上坊翔太, 佐々木雄一, 川添 晋, 窪薗琢郎, 池田義之, 宮原広典, 徳重浩一, 大石 充.
  • Organizer: 第70回 日本心臓病学会学術集会
• [Book] 循環器内科 (2022)
  • Author(s): 赤﨑雄一, 大石 充.
  • Total Pages: 7
  • Publisher: 科学評論社
• [Book] カレントテラピー (2022)
  • Author(s): 赤﨑雄一, 大石 充
  • Total Pages: 5
  • Publisher: ライフメディコム