有機銅錯体－循環型キレート剤混合ミセルを用いたMenkes病治療薬の展開

2023 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 20K08250
• Research Institution: Tohoku University
• Principal Investigator: 宗形 光敏 東北大学, 医学系研究科, 非常勤講師 (30312573)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 佐藤 恭弘 帝京大学, 医学部, 助教 (00750241) ; 鈴木 亮 帝京大学, 薬学部, 教授 (90384784) ; 児玉 浩子 帝京平成大学, 未登録, 特任教授 (00093386) [Withdrawn]
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2024-03-31
• Keywords: Menkes disease / macular mouse

Outline of Annual Research Achievements

メンケス病は銅トランスポーターATP7Aの遺伝子異常による伴性劣性遺伝病である。必須元素である銅の吸収や脳への送達ができず、臓器の致死的な機能不全を来す。これまで我々はこの疾患のモデルマウス（マクラマウス）を用いて有機性銅錯体Cu-gtsmの経口投与により銅の供給と病態の改善が可能であることを見出したが、消化管への銅負荷による下痢が生じやすいことが課題となった。
DSFは本来嫌酒薬として臨床では用いられるが、DSFは体内で銅と脂溶性の高い錯体を形成することが知られている。Disulfiram（DSF）自体は銅を含有しないが、体内で銅と脂溶性の錯体を形成し、形成された錯体の脳への移行性も高い。DSFの利用により消化管の銅負荷を軽減しつつ銅を供給できるのではないかと考えた。DSFは懸濁液状態ではマクラマウスに対する効果は弱かったが、脂質に溶解し溶液とすることで有効にマクラマウスの病態を改善し、銅製剤の併用がなくとも脳組織中の銅濃度は有意に上昇し、マクラマウスを生存させることができた。一方、ノルアドレナリンの生成は改善せず、これはドーパミン水酸化酵素中の銅がDSFのキレート作用により奪われたものと考えられ、この点ではバランスの取れた銅の供給の併用が必要と考えられた。また高用量のDSFは脳重量を軽度に抑制した。
DSF溶液により下痢を起こさずにマクラマウスを生存させることができた。DSFは溶液とすることで単独でもMenkes病の有効な治療薬となる可能性があるが、過量にならないよう血中濃度測定による用量管理を行うとともに、銅製剤による銅の供給の併用が必要である。今後DSFと経口銅製剤の至適な剤型と組み合わせを検討したい。