2022 Fiscal Year Final Research Report

Integrated analysis of pathgenesis of hereditary hemorrhagic telangiectasia

Research Project

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Project/Area Number	20K08272
Research Category	Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
Allocation Type	Multi-year Fund
Section	一般
Review Section	Basic Section 52050:Embryonic medicine and pediatrics-related
Research Institution	National Cardiovascular Center Research Institute
Principal Investigator	Iwasa Toru 国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 病院, 医師 (80712843)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	渡邉裕介国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 研究所, 室長 (20562333) 中川修国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 研究所, 部長 (40283593) 浦崎明宏国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 研究所, 室長 (40550083) 黒嵜健一国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 病院, 部長 (40561460) 石川泰輔国立研究開発法人国立循環器病研究センター, オープンイノベーションセンター, 客員研究員 (60708692) 白石公国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 病院, 客員研究員 (80295659)
Project Period (FY)	2020-04-01 – 2023-03-31
Keywords	遺伝性出血性末梢血管拡張症 / ACVRL1 / ALK1 / BMP9 / Smad
Outline of Final Research Achievements	Hereditary hemorrhagic telangiectasia is primarily caused by impaired intracellular signaling mediated by the ALK1 (ACVRL1) protein, and although many missense variants in ACVRL1 have been reported, most of them have been presumed pathogenic by in silico classifiers. However, many of them have not been proven the dysfunction in laboratory experiments which is recommended by the American Colledge of Medical Genetics. In this study, we examined the recently identified ACVRL1 missense variants to determine whether they cause functional defects in ACVRL1 signaling. The results showed that many of the variants were found to be loss-of-function, and some of them were more accurately assessed for pathogenicity than in silico predictions. Some variants showed no functional deficit, suggesting that a combination of both methods is necessary to more accurate prediction of pathogenicity.
Free Research Field	小児科学
Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements	ACVRL1遺伝子変異の病原性を正確に推定・判定することは、遺伝性出血性末梢血管拡張症の診断には極めて重要であり、これをin silicoでの予測のみではなく実験を組み合わせることでより正確に判別することが可能となる。特にACVRL1の細胞外ドメインのミスセンス変異は細胞実験の方が機能低下を明瞭に示した。また一部のバリアントは臨床的には病原性があると考えられても、今回実施したBMP9による刺激でのSmad依存転写活性の低下が確認できず、エクソン内の変異であってもスプライス変異になっている、Smad転写活性以外の経路の問題などこれまで明らかでは無かった機序の存在が推定された。