Hepatitis virus-induced dysfunction of tumor-suppressive microRNAs and its molecular mechanisms

2023 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 20K08342
• Research Institution: Jikei University School of Medicine
• Principal Investigator: 政木 隆博 東京慈恵会医科大学, 医学部, 教授 (60535657)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 山根 大典 公益財団法人東京都医学総合研究所, ゲノム医科学研究分野, 主席研究員 (60782761)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2025-03-31
• Keywords: マイクロRNA / 肝癌 / 肝炎ウイルス / C型肝炎ウイルス / 宿主因子 / miRISC

Outline of Annual Research Achievements

肝癌の予後は不良であり、発癌や悪性化の病態解明が急務である。近年、遺伝子発現制御に関わる小分子RNAであるマイクロRNA（miRNA）の発現・機能異常が癌化に関与することが報告されており、特に、肝臓で高発現している癌抑制性miRNAであるmiR-122の発現低下、機能障害が肝癌の発症や悪性化と強く関連することが指摘されている（Tsai WC, et al. J Clin Invest. 2012; Kojima K, et al. Nat Commun. 2011）。申請者はこれまでの研究において、① C型肝炎ウイルス（HCV）の感染により癌抑制性miRNAであるmiR-122、miR-15、miR-16、miR-130（いずれも肝細胞で高発現）の機能障害が引き起こされること、これらのmiRNAのうち、② miR-122の機能障害は、HCV蛋白質がmiRNAの機能発現に重要とされるArgonaute-1（AGO1）蛋白質と結合し、AGO1の機能を抑制することにより惹起されることを見出した。また、③ miR-122の機能障害はアルギニンやグルタミンなどのアミノ酸トランスポーターの発現を増強させ、肝癌細胞の増殖を促進させることを明らかにした。以上の結果は、HCV感染により誘発されるmiR-122の機能障害がHCV関連肝癌の発症および悪性化に関与することを強く示唆している。
令和5年度は、HCVの複製増殖を簡便かつ高感度に解析可能なハイスループットアッセイ系（独自に開発）とmiRNA mimic/inhibitorライブラリー（約2,000種類のmiRNAを搭載）を利用して、HCV複製増殖を負に制御する新規miRNA（miR-638）を同定した（前年度からの継続課題）。また、miR-122の機能障害を引き起こす責任HCV蛋白質（E2エンベロープ蛋白質）を同定した。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

新型コロナウイルスの感染拡大による勤務制限、研究資材の調達不足により、一部の研究（免疫沈降実験、miRNA機能不全細胞の樹立、動物実験）の進捗が当初の計画よりやや遅れている。

Strategy for Future Research Activity

令和6年度は、in silico解析およびmiRNA mimic/inhibitorを用いた細胞培養実験により、新規同定miRNA（miR-638）の標的遺伝子を探索する（令和5年度からの継続研究課題）。さらに、miR-638もしくはその標的遺伝子発現を制御した肝細胞を樹立し、増殖能、腫瘍形成能、細胞周期、抗癌剤への反応性などをin vitro（細胞培養実験）、in vivo（ヌードマウスへの移植実験）で評価する。miR-122の機能障害を引き起こす責任HCV蛋白質（E2エンベロープ蛋白質）領域をさらに詳細に同定する。

Causes of Carryover

新型コロナウイルスの感染拡大による勤務制限、研究資材の調達不足により、当該年度に予定していた一部の研究（免疫沈降実験、miRNA機能不全細胞の樹立、動物実験）の遂行に遅れが生じたため。次年度使用額は、遅れが生じた研究の遂行のために計画的に使用する予定である（抗体・試薬の購入、ヌードマウスの購入など）。

Research Products

• [Journal Article] Serum MYCN as a predictive biomarker of prognosis and therapeutic response in the prevention of hepatocellular carcinoma recurrence (2024)
  • Author(s): Qin XY, Shirakami Y, Honda M, Yeh SH, Numata K, Lai YY, Li CL, Wei F, Xu Y, Imai K, Takai K, Chuma M, Komatsu N, Furutani Y, Gailhouste L, Aikata H, Chayama K, Enomoto M, Tateishi R, Kawaguchi K, Yamashita T, Kaneko S, Nagaoka K, Tanaka M, Sasaki Y, Tanaka Y, Baba H, Miura K, Ochi S, Masaki T, et al
  • Journal Title: International Journal of Cancer Volume: － Pages: －
  • DOI: 10.1002/ijc.34893
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Association between the early repolarization pattern and nocturnal suicide attempts (2024)
  • Author(s): Kameyama H, Sugimoto K, Kodaka F, Okuno K, Masaki T, Nukariya K, Shigeta M
  • Journal Title: Neuropsychopharmacology Reports Volume: － Pages: －
  • DOI: 10.1002/npr2.12433
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] 肺炎球菌ワクチン定期接種化後の首都圏における肺炎球菌の莢膜血清型分布 (2023)
  • Author(s): 安藤 隆, 宮坂政紀, 政木隆博, 河野 緑, 永野裕子, 坂本和美, 田村 卓, 阿部正樹, 竹田 宏, 中田浩二, 財部裕季子, 鈴木由美子, 花木秀明, 越智小枝, 松浦知和
  • Journal Title: 日本臨床微生物学会雑誌 Volume: 33 Pages: 260-267
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] SNK2B modulates IRF1 binding to functional DNA elements and promotes basal and agonist-induced antiviral signaling (2023)
  • Author(s): Matsumoto M, Modliszewski JL, Shinozaki K, Maezawa R, Perez VM, Ishikawa Y, Suzuki R, McKnight KL, Masaki T, Hirai-Yuki A, Kohara M, Lemon SM, Selitsky SR, Yamane D
  • Journal Title: Nucleic Acids Research Volume: 51 Pages: 4451-4466
  • DOI: 10.1093/nar/gkad298
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Targeting transglutaminase 2 mediated exostosin glycosyltransferase 1 signaling in liver cancer stem cells with acyclic retinoid (2023)
  • Author(s): Qin XY, Furutani Y, Yonezawa K, Shimizu N, Kato-Murayama M, Shirouzu M, Xu Y, Yamano Y, Wada A, Gailhouste L, Shrestha R, Takahashi M, Keillor JW, Su T, Yu W, Fujii S, Kagechika H, Dohmae N, Shirakami Y, Shimizu M, Masaki T, Matsuura T, Suzuki H, Kojima S
  • Journal Title: Cell Death & Disease Volume: 14 Pages: 358
  • DOI: 10.1038/s41419-023-05847-4
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Hepatocellular organellar abnormalities following elimination of hepatitis C virus (2023)
  • Author(s): Aoyagi H, Iijima H, Gaber ES, Zaitsu T, Matsuda M, Wakae K, Watashi K, Suzuki R, Masaki T, Kahn J, Saito T, El-Kassas M, Shimada N, Kato K, Enomoto M, Hayashi K, Tsubota A, Mimata A, Sakamaki Y, Ichinose S, Muramatsu M, Wake K, Wakita T, Aizaki H
  • Journal Title: Liver International Volume: 43 Pages: 1677-1690
  • DOI: 10.1111/liv.15624
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] A small molecule iCDM-34 identified by in silico screening suppresses HBV DNA through activation of aryl hydrocarbon receptor (2023)
  • Author(s): Furutani Y, Hirano Y, Toguchi M, Higuchi S, Qin XY, Yanaka K, Sato-Shiozaki Y, Takahashi N, Sakai M, Kongpracha P, Suzuki T, Dohmae N, Kukimoto-Niino M, Shirouzu M, Nagamori S, Suzuki H, Kobayashi K, Masaki T, Koyama H, Sekiba K, Otsuka M, Koike K, Kohara M, Kojima S, Kakeya H, Matsuura T
  • Journal Title: Cell Death Discovery Volume: 9 Pages: 467
  • DOI: 10.1038/s41420-023-01755-w
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] 新型コロナウイルス遺伝子検出検査（TRC法）後の残余核酸抽出液を利用したウイルス変異株の同定 (2024)
  • Author(s): 河野 緑, 政木隆博, 永野裕子, 佐藤萌子, 鶴川治美, 前田あかり, 長谷川智子, 吉田 博
  • Organizer: 第35回日本臨床微生物学会学術集会
• [Presentation] B型慢性肝疾患診療における各種肝炎ウイルスマーカーの測定とその臨床的意義 (2023)
  • Author(s): 政木隆博, 佐藤 亮, 鈴木亮平, 宮本博康, 秋月摂子, 齊藤正二, 長谷川智子, 吉田 博
  • Organizer: 第63回日本臨床化学会年次学術集会
• [Presentation] “VirSNiP SARS-CoV-2”試薬を用いた新型コロナウイルス・オミクロン株の検出 (2023)
  • Author(s): 河野 緑, 永野裕子, 秋月摂子, 齊藤正二, 長谷川智子, 政木隆博, 吉田 博
  • Organizer: 第63回日本臨床化学会年次学術集会
• [Presentation] グリコヘモグロビン分析計HLC-723GR01の性能評価と異常ヘモグロビンの解析 (2023)
  • Author(s): 佐藤 亮, 前田あかり, 鈴木亮平, 長谷川智子, 政木隆博, 吉田 博
  • Organizer: 第63回日本臨床化学会年次学術集会
• [Presentation] 血漿カリクレイン依存的なTGF-β前駆体の切断を指標とした肝線維化マーカーの開発 (2023)
  • Author(s): 古谷 裕, 政木隆博, 松浦知和, 越智小枝
  • Organizer: 第63回日本臨床化学会年次学術集会
  • Invited
• [Presentation] 当院における新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）感染者数の推移について (2023)
  • Author(s): 秋月摂子, 永野裕子, 鶴川治美, 佐藤萌子, 前田あかり, 齊藤正二, 長谷川智子, 河野 緑, 政木隆博, 吉田 博
  • Organizer: 第70回日本臨床検査医学会学術集会
• [Presentation] 新型コロナウイルス抗原定量検査における偽陽性発生状況の調査 (2023)
  • Author(s): 政木隆博, 佐藤 亮, 湯川博士, 小島貴衣, 鈴木亮平, 永野裕子, 鶴川治美, 佐藤萌子, 前田あかり, 齊藤正二, 長谷川智子, 河野 緑, 秋月摂子, 吉田 博
  • Organizer: 第70回日本臨床検査医学会学術集会
• [Presentation] 新型コロナウイルス遺伝子検出検査（TRC法）後の残余核酸抽出液を利用したウイルスゲノム解析 (2023)
  • Author(s): 河野 緑, 政木隆博, 永野裕子, 佐藤萌子, 鶴川治美, 前田あかり, 齊藤正二, 長谷川智子, 秋月摂子, 越智小枝, 吉田 博
  • Organizer: 第70回日本臨床検査医学会学術集会
• [Presentation] 便中カルプロテクチン検査の院内導入と炎症性腸疾患診療における有用性 (2023)
  • Author(s): 湯川博士, 政木隆博, 川津陽子, 黒沢美佐子, 齊藤正二, 長谷川智子, 秋月摂子, 吉田 博
  • Organizer: 第70回日本臨床検査医学会学術集会
• [Presentation] 質量分析装置を用いた血清25-水酸化ビタミンD測定における、採血管の影響についての検討 (2023)
  • Author(s): 越智小枝, 古谷 裕, 宮本博康, 宮坂政紀, 目崎喜弘, 野尻明由美, 政木隆博, 永森收志, 國澤研大, 歳川伸一, 池田勇一, 海渡 健
  • Organizer: 第70回日本臨床検査医学会学術集会