2021 Fiscal Year Research-status Report
心筋傷害ストレスに対する線維芽細胞の活性化制御におけるSTAT/SOCSの役割
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20K08481
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| Research Institution | Kurume University |
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Principal Investigator |
安川 秀雄 久留米大学, 保険管理センター, 教授 (60289361)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | STAT3 / 線維化 / 心外膜肥厚 / 繊維芽細胞 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
平滑筋特異的SOCSノックアウトマウスの表現系の解析
平滑筋特異的SOCSノックアウトマウス（SOCS3-smKOマウス）は生後６ヶ月までは、野生型マウス（WTマウス）と比べ、外観や体重に差は明らかではない。しかし、生後６ヶ月以降はSOCS3-smKOマウスの体重はWTマウスに比べ、優位に低下していた。また、加齢に従ってSOCS3-smKOマウスでは優位に血圧が低下することも明らかとなった。心臓では生後３ヶ月より、SOCS3-smKOマウスにおいて、優位な心筋間質の線維化と心外膜の肥厚を認め、生後６ヶ月以降はそれらが顕著であることが明らかとなった。心エコーによる解析では、生後３ヶ月より、SOCS3-smKOマウスにおいて、拡張能の低下を認めるようになり、ある一定の割合で、生後６ヶ月以降に左心収縮能が低下する個体を認めた。Interleukin-6 (IL-6)投与後の心臓におけるSTAT3のリン酸化を免疫染色で評価した。SOCS3-smKOマウスの心臓において、平滑筋細胞よりはER-TR7陽性の繊維芽細胞において優位にSTAT3のリン酸化の亢進を認めた。また、SOCS3-smKOマウスは血中IL-6がWTマウスに比べ優位に高く、アルブミンが優位に低いことが確認されカヘキシー様の病態が示唆された。
平滑筋特異的遺伝子欠損マウスにおける梗塞後心不全モデルの解析
SOCS3-smKOマウスに左前下降枝結紮により梗塞後心不全モデルを作成したところ、WTマウスに比べ死亡率に差はなかったが、心破裂が全く観察されなかった。シリウスレッド染色で梗塞巣の心筋線維化の著名な亢進を認め、残存心筋が多い傾向であった。テレメトリーで、不整脈発生の評価を行ったところ、SOCS3-smKOマウスにおいて、心室性不整脈が観察され、不整脈死の可能生が示唆された。今後、nを増やしてさらに不整脈発生の評価を行う予定である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
SM22-CreでSOCS3を欠失したマウスを作成し、死亡率の増加、左室拡張能や収縮能の低下、心外膜肥厚や心筋線維化の亢進、血圧低下、体重減少、血中IL-6の増加、血中アルブミンの低下など多彩な表現型を明らかにできている。さらに、IL-6を投与することにより、繊維芽細胞において優位にSTAT3のリン酸化の亢進を認めており、全身の繊維芽細胞における慢性的なIL-6によるSTAT3の活性化が、これらの表現型の発生機序であることが示唆され、メカニズムの解析も進んでいるため。
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| Strategy for Future Research Activity |
SOCS3-smKOマウスにIL-6を投与することにより、繊維芽細胞において優位にSTAT3のリン酸化の亢進を認めており、SOCS3の免疫染色を行うことで、繊維芽細胞のSOCS3の発現低下を確認する。
また、ヒトの収縮性心膜炎や心外膜炎の症例において、組織におけるSTAT3のリン酸化やSOCS3の発現を評価し、ヒトの病態においてもSOCS3発現の低下やSTAT3活性化の亢進がおこっていないかどうかを評価する。
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| Causes of Carryover |
表現型の機序を明らかにするために行う免疫染色やマイクロアレイなどの実験が次年度に行うことと、コロナ禍で学会や研究会の参加がほとんどオンライン参加であったことなどによる。
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Research Products
(5 results)
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[Journal Article] Multidisciplinary team-based palliative care for heart failure and food intake at the end of life.2021
Author(s)
Shibata T, Mawatari K, Nakashima N, Shimozono K, Ushijima K, Yamaji Y, Tetsuka K, Murakami M, Okabe K, Yanai T, Nohara S, Takahashi J, Aoki H, Yasukawa H, Fukumoto Y
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Journal Title
Nutrients
Volume: 13
Pages: 2387
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] SOCS3 deficiency in cardiomyocytes elevates sensitivity of ischemic preconditioning that synergistically ameliorates myocardial ischemia reperfusion injury.2021
Author(s)
Nohara S, Yamamoto M, Yasukawa H, Nagata T, Takahashi J, Shimozono K, Yanai T, Sasaki T, Okabe K, Shibata T, Akagaki D, Mawatari K, Fukumoto Y
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Journal Title
PLOS ONE
Volume: 16
Pages: e0254712
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Presentation] Genetic deletion of interleukin-22 prevents angiotensin II-induced cardiac diastolic dysfunction in mouse.2021
Author(s)
1.Yamamoto M, Yasukawa H, Takahashi J, Nohara S, Sasaki T, Shibata T, Yanai T, Okabe K, Akagaki D, Fukumoto Y
Organizer
The American Heart Association Scientific Sessions 2021, A Live Broadcast Event
Int'l Joint Research
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[Presentation] Smooth Muscle Cell-Specific SOCS3 Deficiency Promote Pericardial Fibrosis and Diastolic Dysfunction in Aging Mice.2021
Author(s)
Yanai T, Yasukawa H, Mawatari K, Sasaki T, Takahashi J, Nohara S, Shimozono K, Shibata T, Okabe K,Akagaki D, Yamamoto M, Fukumoto Y
Organizer
第85回日本循環器学会学術集会
Int'l Joint Research
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