腸内細菌叢の変容が肺高血圧症の病態に関与する機序の解明と臨床応用のシーズ探索

2020 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 20K08534
• Research Institution: Chiba University
• Principal Investigator: 田邉 信宏 千葉大学, 大学院医学研究院, 特任教授 (40292700)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 國澤 純 国立研究開発法人医薬基盤・健康・栄養研究所, 医薬基盤研究所 ワクチン・アジュバント研究センター, センター長 (80376615) ; 坂尾 誠一郎 千葉大学, 大学院医学研究院, 准教授 (80431740)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: 慢性肺血栓塞栓性肺高血圧症 / 炎症 / 腸内細菌叢 / 肺高血圧症

Outline of Annual Research Achievements

本研究は腸内細菌叢の変容が肺高血圧症の発症と進展にいかなる影響を与えるのか、そしてその機序を探索することを目的としている。令和2年度は肺高血圧症患者における細菌叢解析、便中有機酸測定、血中エンドトキシン、サイトカイン測定などを行った。
得られた実績について概説する。慢性血栓塞栓性肺高血圧症(CTEPH)患者11名に対して, 16srRNA解析を行い便中に含まれる細菌叢の組成について解析した。その結果患者群では細菌叢組成の変容が認められ、対照群と比較して多様性の低下、α-多様性の低下、さらに腸管バリア機能の維持に関わる酪酸産生菌の低下が認められた。さらに血中エンドトキシン値は対照群と比較しCTEPH患者群で有意に高値であった。さらにエンドトキシンに誘導されるIL-6、TNFαなどの各種サイトカインが患者群で高値を示すことを明らかにした。IL-6、TNF-αはCTEPHの病態、血行動態に影響を与えていることが既報で明らかにされている。これまでに本研究で得られた結果の意義は、CTEPH患者では腸内細菌叢の変容が起きており、それが血中へのエンドトキシン流入を誘導し、さらにサイトカイン産生を介して慢性炎症を惹起しているという、新たな病態の理解に対し新しい視点を開くものであると考えている。
本研究で未だに残されている問題点は腸内細菌叢異常が肺高血圧症に与える影響は原因なのか、結果なのかという点にある。令和3年度以降は動物実験を中心として腸内細菌叢異常が肺高血圧症の病態に与える影響、さらには肺高血圧状態が腸内細菌叢異常へ与える影響、およびメカニズムについて明らかにしていきたい。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

令和2年度は肺高血圧症患者における細菌叢解析、便中有機酸測定、血中エンドトキシン、サイトカイン測定などを行った。腸内細菌叢の変容が肺高血圧症の病態に関与するのではないかという本研究の仮説を指示する結果が得られており、臨床研究部分の進捗は順調といえる。
一方、新型コロナウィルス世界的流行、および日本政府から出された緊急事態宣言、さらに感染防御を目的とした研究室内作業人員の制限などにより本研究の進捗に若干の遅れが出た影響が出た。特に、薬剤の継続投与などが必要となる動物実験では人員確保や一定条件での実験継続が困難な時期があり、相対的に遅れが大きくなっている。

Strategy for Future Research Activity

新型コロナウィルス感染症に対する感染防御対策法もほぼ確立していることから、令和3年度は感染防御に努めながら動物実験・臨床研究をさらに推進していけるものと考えている。
臨床研究では患者のさらなるエントリーを進めるとともに、その細菌叢解析を進めていきたい。これまで一定の成果が得られている臨床研究の結果を踏まえ、動物実験はその機序解明という点にフォーカスし研究を進めていく予定である。

Causes of Carryover

研究代表者の施設である千葉大学では臨床研究に相当する部分として、肺高血圧患者のエントリーおよび検体の収集を行う事となっている。しかしながら、令和2年春からは始まった新型コロナウィルス感染症の世界的流行により、本研究の進捗に大きな影響が出た。第一に千葉大学病院は新型コロナウィルスウィルス感染症に対する診療施設にしていされ新型コロナウィルス感染症に対する診療・感染予防が最優先となったことにある。それに伴い肺高血圧症患者入院が制限されたこと、便中にも新型コロナウィルスが存在することが知られ、コロナウィルスに対する院内感染のリスクが高く、新たな患者のエントリーおよび便検体の採取を控えざるを得ない状況が続いたことがあげられる。そのため、予定された検体数の解析を行うことができなかったことが次年度使用額が生じた理由の一つである。
さらに、基礎研究部分で研究室内への立ち入りの制限などにより、人員確保や一定条件での実験継続が困難となり、遅れが大きくなり、予定されていた動物実験に遅れが出たのが二つ目の原因である。
感染防御策も確立してきていることから、昨年度行うことができなかった動物実験と解析、さらなる患者のエントリーを進め、予定された研究計画を遂行していく予定となっている。

Research Products

• [Journal Article] Gut microbiota modification suppresses the development of pulmonary arterial hypertension in an SU5416/hypoxia rat model (2020)
  • Author(s): Takayuki J. Sanada, Koji Hosomi, Hiroki Shoji, Jonguk Park, Akira Naito, Yumiko Ikubo, Asako Yanagisawa, Takayuki Kobayashi, Hideki Miwa, Rika Suda, Seiichiro Sakao, Kenji Mizuguchi, Jun Kunisawa, Nobuhiro Tanabe, Koichiro Tatsumi
  • Journal Title: Pulmonary Circulation Volume: 10 Pages: 1-10
  • DOI: 10.1177/2045894020929147
  • Peer Reviewed / Open Access