2021 Fiscal Year Research-status Report
腸内細菌叢の変容が肺高血圧症の病態に関与する機序の解明と臨床応用のシーズ探索
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20K08534
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| Research Institution | Chiba University |
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Principal Investigator |
田邉 信宏 千葉大学, 大学院医学研究院, 特任教授 (40292700)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
國澤 純 国立研究開発法人医薬基盤・健康・栄養研究所, 医薬基盤研究所 ワクチン・アジュバント研究センター, センター長 (80376615)
坂尾 誠一郎 千葉大学, 大学院医学研究院, 准教授 (80431740)
重城 喬行 千葉大学, 大学院医学研究院, 特任助教 (90736422)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | 慢性血栓塞栓性肺高血圧症 / 腸内細菌叢異常 / 腸管透過性亢進 / エンドトキシン / 酪酸産生菌 / 炎症性サイトカイン |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究の目的は腸内細菌叢異常(gut dysbiosis)が肺高血圧症の病態機序に与える影響を評価し、そのメカニズムを解明することにある。令和3年度には慢性血栓塞栓性肺高血圧症(CTEPH)患者における腸内細菌解析を行った。CTEPH患者11名、健常成人22名から便サンプルを採取し、次世代シークエンサーによる腸内細菌叢解析を行った。その結果、細菌叢の菌の種類数(OTU)やFisherインデックスなどの低下が認められ、CTEPH患者では菌叢の多様性が低下していることが明らかとなった。また主成分分析ではCTEPH患者と健常成人と比較し腸内細菌叢の組成が異なることを示し、CTEPH患者では腸内細菌叢異常が存在することを初めて示した。さらに属レベルの菌種の解析では、CTEPH患者では酪酸産生菌が少ないことが明らかとなった。酪酸は酪酸産生菌の発酵作用により産生され、腸上皮細胞の重要なエネルギー源となる。この減少は腸上皮のバリヤ機能の低下を来し、腸管由来の有毒物質が血中に移行しやすくなる原因となる。グラム陰性菌の菌体表面に存在するエンドトキシン(内毒素)の血中濃度が健常人と比較しCTEPH患者群が高いことが判明した。またこのエンドトキシン高値は、CTEPH患者におけるTNFα, IL-6, IL-8など炎症性サイトカイン高値と関連しており、エンドトキシンを介した腸内細菌叢異常のCTEPHにおける炎症性機序への関与が示唆された。本研究で得られた成果については、別記の通り論文や学会発表として報告している。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
令和3年度はCTEPH患者における腸内細菌叢開析の結果をまとめ、その研究成果を国際学会で発表し、論文としてまとめて出版した。この研究成果の発信は我々の研究グループを含めて，今後の研究を推進する点において重要であると考えられ、臨床研究部分の進捗は順調といえる。
一方、新型コロナウィルス世界的流行が継続し、および日本政府からも断続的に緊急事態宣言、まん延防止等重点措置が発令された。本研究の中心的な役割を果たしている千葉大学医学部附属病院は千葉県下の新型コロナウィルス感染症対策の中心的な役割を担うことが必要となった。さらに、呼吸器内科であるが故、新型コロナウィルス感染症診療の中心的な役割を担う必要があることから、相対的に研究に対するリソースが不足する原因となった。特に、薬剤の継続投与などが必要となる動物実験では人員確保や一定条件での実験継続が困難な時期があり、相対的に遅れが大きくなっている。
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| Strategy for Future Research Activity |
これまでの研究の遅れを踏まえ、令和4年度から重城喬行を研究分担者として加え、本研究を推進していく方針となった。また、新型コロナウィルス感染症に対する感染防御対策法もほぼ確立していることから、令和4年度は感染防御に努めながら動物実験・臨床研究をさらに推進していけるものと考えている。臨床研究では患者のさらなるエントリーを進めるとともに、その細菌叢解析を進めていきたい。これまで一定の成果が得られている臨床研究の結果を踏まえ、動物実験はその機序解明という点にフォーカスし研究を進めていく予定である。
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| Causes of Carryover |
令和2年春からは始まった新型コロナウィルス感染症の世界的流行が令和3年度にまで及び、本研究の進捗に大きな影響を与えることとなった。第一に千葉大学病院は新型コロナウィルスウィルス感染症に対する診療施設に指定され、呼吸器内科がその診療の中心的役割を担うこととなり、新型コロナウィルス感染症に対する診療・感染予防が最優先となったことにある。そのため、相対的に動物実験部分へのリソースがそがれることとなり、繰越金が発生する大きな原因となった。ワクチン接種をはじめとした予防策が浸透し、パンデミックそのものも収まりつつある。動物実験と解析、さらなる患者のエントリーを進め、また重城喬行を研究分担者に加えて、予定された研究計画を遂行していく予定となっている。
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[Presentation] Altered gut microbiota in chronic thromboembolic pulmonary hypertension2021
Author(s)
Takayuki Jujo Sanada, Yumiko Ikubo, Koji Hosomi, Akira Naito, Hiroki Shoji, Jonguk Park, Rika Suda, Ayumi Sekine, Ayako Shigeta, Seiichiro Sakao, Nobuhiro Tanabe, Kenji Mizuguchi, Jun Kunisawa, Koichiro Tatsumi
Organizer
ERS International Congress 2021
Int'l Joint Research
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