COPD drug discovery platform research targeting lipid oxidation.

2022 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 20K08551
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 53030:Respiratory medicine-related
• Research Institution: Jikei University School of Medicine
• Principal Investigator: Minagawa Shunsuke 東京慈恵会医科大学, 医学部, 講師 (70468685)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 荒屋 潤 東京慈恵会医科大学, 医学部, 教授 (90468679)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: フェロトーシス / COPD / 脂質酸化

Outline of Final Research Achievements

Ferroptosis, driven by lipid oxidation, is involved in COPD, but no efficient inhibitors exist. Lipid radicals, precursors of these molecules, are elusive due to their scarcity and reactivity. A new fluorescent probe, NBD-Pen, has been developed for lipid radicals. Collaborating with Kyushu University, we used this probe to screen 22 existing drugs for lipid radical inhibition. We previously showed that cigarette smoke extract (CSE) induces ferroptosis in airway cells.
Using the CCK-8 assay, we assessed cell death, using known antiferroptotic agents Ferrostatin-1 (Fer-1) and Deferoximine (DFO) as controls. Exposure to 5% CSE significantly increased cell death, but was inhibited by Fer-1 and DFO.
Two compounds, A and B, showed stronger inhibitory effects than the controls. They also inhibited cell death and lipid oxidation in the LDH cytotoxicity assay. Thus, compounds A and B may be potential new COPD therapeutics due to their antiferroptotic effects.

Free Research Field

肺疾患における細胞老化、細胞死

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

これまでCOPD病態において酸化ストレスが関与していることは、多くのコンセンサスが得られていたものの、ADLを改善させ、閉塞性障害の経年低下を抑制するような抗酸化治療は未だない。本研究では、脂質ラジカルをターゲットとしたCOPD創薬を目的としているが、この治療法は脂質酸化、ひいては酸化ストレス反応を極めて低濃度で抑制することができる全く新しい抗酸化治療になる可能性がある。新規脂質ラジカルの測定技術を用いてスクリーニングされた脂質ラジカル抑制剤は、我々が世界で初めてCOPD治療応用について検討することになる。また薬剤を吸入治療へとさらに改良することで、より低濃度で効率的な治療になると考えている。