MUC5B過剰発現マウスを用いた肺線維症の細菌叢異常におけるムチンの役割の検討

2022 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 20K08564
• Research Institution: Mie University
• Principal Investigator: Gabazza Esteban 三重大学, 医学系研究科, 教授 (00293770)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 戸田 雅昭 三重大学, 医学系研究科, 講師 (10202201) ; 竹下 敦郎 三重大学, 医学系研究科, 助教 (10830490) ; 安間 太郎 三重大学, 医学系研究科, 助教 (80773887) ; 小林 哲 三重大学, 医学部附属病院, 准教授 (20437114)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: 肺線維症 / 急性増悪 / 肺内細菌叢 / 細胞死因子 / MUC5B / TGFbeta1 / 抗コリシン抗体 / トランスジェニックマウス

Outline of Annual Research Achievements

本研究ではヒトtransforming growth factor-beta１過剰発現トランスジェニックマウス及びブレオマイシンで肺線維症を誘発したMUC5B過剰発現トランスジェニックマウスを用いて肺線維症における肺内細菌叢の役割を検討した。MUC5B過剰発現トランスジェニックマウスでは肺線維症のAshcroftスコア、肺組織中のヒドロキシプロリンは野生型マウスにくらべ、有意に低下した。次に肺線維症マウスモデルを用いて肺内細菌叢由来の細胞死因子（コリシン）の同定ができた。肺線維症の急性増悪におけるコリシンの役割を検討した。先ず、抗コリシンモノクローナル抗体を開発し、コリシンの作用を抑制することを確認した。そして、自然に肺線維症を発症するヒトtransforming growth factor-beta１過剰発現トランスジェニックマウスを用いてコリシンを経気道投与したところ、肺線維症の急性増悪が誘導され、コリシンが肺線維症の急性増悪に関与することが明らかになった。また、抗コリシンモノクローナル抗体を投与した群ではコントロールIgGを投与した群に比べ、肺線維症の急性増悪が有意に軽減された。次にヒトtransforming growth factor-beta１過剰発現トランスジェニックマウスに抗生物質カクテル（ネオマイシン、アンピシリン、メトロニダゾール、ゲンタマイシン）を毎日一回、5日間連続経口投与し、マウスを無菌化状態にした。無菌化状態のマウスにコリシンを分泌する菌又はコリシンを分泌しない菌を経気道投与したところ、コリシンを分泌する菌を投与したマウスではコリシンを分泌しない菌を投与したマウスに比べ、肺線維症の病態が悪化した。

Research Products

• [Journal Article] Inhibition of a Microbiota-Derived Peptide Ameliorates Established Acute Lung Injury (2023)
  • Author(s): D'Alessandro Fridman V, D'Alessandro-Gabazza CN, Yasuma T, Toda M, Takeshita A, Tomaru A, Tharavecharak S, Lasisi IO, Hess RY, Nishihama K, Fujimoto H, Kobayashi T, Cann I, Gabazza EC.
  • Journal Title: Americamn Journal of Pathology Volume: 23 Pages: 「－」
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2023.03.003.
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Helicobacter pylori infection: is there circulating vacuolating cytotoxin A or cytotoxin-associated gene A protein? (2022)
  • Author(s): Imoto I, Oka S, Katsurahara M, Nakamura M, Yasuma T, Akada J, D'Alessandro-Gabazza CN, Toda M, Horiki N, Gabazza EC, Yamaoka Y.
  • Journal Title: Gut Pathogens Volume: 14 Pages: 「－」
  • DOI: 10.1111/all.15306.
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Complete Genome Sequences of Three Staphylococcus haemolyticus Strains Isolated from the Lung of a TGFβ1 Transgenic Mouse with Lung Fibrosis (2022)
  • Author(s): Abdel-Hamid AM, D'Alessandro-Gabazza CN, Yasuma T, Walden KKO, Fields CJ, Gabazza EC, Cann I.
  • Journal Title: Microbiology Resource Announcements Volume: 11 Pages: 「－」
  • DOI: 10.1128/mra.01176-21
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Correlation of total serum HDL particles with a predictor of mortality risk in idiopathic pulmonary fibrosis (2022)
  • Author(s): Yasuma T, D'Alessandro-Gabazza CN, Fujimoto H, Kobayashi T, Gabazza EC.
  • Journal Title: European Respiratory Journal Volume: 59 Pages: 2103175
  • DOI: 10.1183/13993003.03175-2021.
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Presentation] 肺線維症モデルマウスにおける肺内細菌叢の検討 (2022)
  • Author(s): 藤本 源、小林 哲、ガバザ エステバン
  • Organizer: 第71回日本アレルギー学会学術大会
• [Presentation] ブドウ球菌由来のアポトーシス促進ペプチドはブレオマイシン誘発肺線維症モデルにおいて慢性期の肺線維化を促進する (2022)
  • Author(s): 岡野 智仁、Valeria Fridman D’Alessandro、古橋 一樹、大岩 綾香、鶴賀 龍樹、齋木 晴子、藤原 拓海、浅山 健太郎、高橋 佳紀、都丸 敦史、中原 博紀、藤本 源、岡野 優子、竹下 敦郎、安間 太郎、Corina N. D’Alessandro-Gabazza、Esteban C. Gabazza、小林 哲
  • Organizer: 第62回日本呼吸器学会学術講演会
• [Presentation] マトリックスメタロプロテアーゼ-2（MMP-2）の肺線維症への役割 (2022)
  • Author(s): 鶴賀 龍樹、小林 哲、齋木 晴子、岡野 智仁、藤原 拓海、浅山 健太郎、都丸 敦史、高橋 佳紀、藤本 源、Corina N. D’Alessandro-Gabazza、Esteban C. Gabazza
  • Organizer: 第62回日本呼吸器学会学術講演会
• [Presentation] The Role of the Lung Microbiota in Acute Exacerbation of Pulmonary Fibrosis (2022)
  • Author(s): Valeria Fridman D’Alessandro, Tomohito Okano, Haruko Saiki, Tatsuki Tsuruga, Kentaro Asayama, Atsushi Tomaru, Hiroki Nakahara, Hajime Fujimoto, Corina N. D’Alessandro-Gabazza, Esteban C. Gabazza, Tetsu Kobayashi
  • Organizer: 第62回日本呼吸器学会学術講演会