2021 Fiscal Year Research-status Report
肺高血圧症の肺動脈新生内膜形成の機序：肺トランスクリプトーム解析によるアプローチ
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20K08565
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| Research Institution | Mie University |
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Principal Investigator |
淀谷 典子 三重大学, 医学部附属病院, 助教 (40525367)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
丸山 一男 三重大学, 医学系研究科, 教授 (20181828)
西村 有平 三重大学, 医学系研究科, 教授 (30303720)
澤田 博文 三重大学, 医学系研究科, 講師 (30362354)
三谷 義英 三重大学, 医学部附属病院, 准教授 (60273380)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | 肺高血圧 / トランスクリプトーム / 炎症 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
肺動脈性肺高血圧（PAH）は、予後不良の難治性の病態であり、近年のプロスタサイクリン系、エンドセリンレセプター拮抗薬、ホスホジエステラーゼ５型阻害薬などの治療薬の開発により予後の改善が認められるが、これら薬剤の血管病変退縮効果は示されておらず、疾患治癒のためには閉塞病変退縮に向けた新たな治療標的が必要である 本研究では、肺動脈性肺高血圧(PAH)の血管病変において、特に新生内膜形成に関わる遺伝子制御を明らかにし、新生内膜をターゲットとした新規治療の開発を目指している。ヒトPAH類似の新生内膜病変を呈するラットPAHモデルと新生内膜形成のないラットPAHモデル（慢性低酸素）の肺におけるトランスクリプトームを比較解析し、標的遺伝子の同定を試みた。トランスクリプトームの比較解析から、発現の異なる遺伝子（DEG)を選出し、さらに共通して変化するDEGにおいて共発現遺伝子の加重遺伝子ネットワーク解析(Weighed Gene Co-Expression Network Analysis, WGCNA)を実施し、肺高血圧の新生内膜形成に関連する候補標的遺伝子を同定した。解析の結果、細胞接着分子A、炎症関連分子Bを同定した。分子A、分子Bは、ラット肺高血圧モデルで発現が確認された。本年度は、炎症関連分子Bについて、ゲノム編集によりノックアウトラットを作成し、その表現系の解析を行っている。さらに、作成したラットから血管平滑筋を分離培養し、標的分子の機能解析を進めている。これらの、解析から肺動脈性肺高血圧における、新たな治療標的開発に向けた、有望な知見を得ている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
ヒトPAH類似の新生内膜病変を呈するラットPAHモデルと新生内膜形成のないラットPAHモデル（慢性低酸素）の肺におけるトランスクリプトームを比較解析し、発現の異なる遺伝子（DEG)を選出し、標的遺伝子の同定を試みた。さらに共通して変化するDEGにおいて共発現遺伝子の加重遺伝子ネットワーク解析(Weighed Gene Co-Expression Network Analysis, WGCNA)を実施し、肺高血圧の新生内膜形成に関連する候補標的遺伝子を同定した。解析の結果、細胞接着分子A、炎症関連分子Bを同定した。本年度は、炎症関連分子Bの遺伝子改変ラットを用い、肺高血圧モデルを作成し、肺高血圧の重症度が変化することが見出されてきている。
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| Strategy for Future Research Activity |
コントロールと肺高血圧ラットから、平滑筋を培養し、候補遺伝子の発現を評価する。また、候補遺伝子の機能喪失による、増殖や炎症反応などの、細胞挙動をin vivoとin vitroで検討する予定である。また、In vivo での機能評価は引き続きノックアウトラット肺高血圧血管病変形成における、役割の検討を進めていく予定である。
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| Causes of Carryover |
令和3年度で、当初予定していた海外を含む学会出張旅費が発生しなかったこと、また、全体の研究は概ね順調に進行している一方で、細胞培養の研究が予定より遅れている。翌年度には、出張旅費や予定していた細胞培養実験を行う費用として使用する計画である。
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