Cytoskeleton-YAP axis regulates lung cancer resistanc: From mechanism to therapy

2021 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 20K08580
• Research Institution: Miyagi Prefectural Hospital Organization Miyagi Cancer Center
• Principal Investigator: 福原 達朗 地方独立行政法人宮城県立病院機構宮城県立がんセンター(研究所), がん先進治療開発研究部, 特任研究員 (80400365)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 田中 伸幸 地方独立行政法人宮城県立病院機構宮城県立がんセンター(研究所), がん先進治療開発研究部, 部長 (60280872)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: がん / 細胞骨格

Outline of Annual Research Achievements

EGFRチロシンキナーゼ阻害剤は非小細胞肺癌（NSCLC）に対する優れた治療薬であるが、耐性が課題である。TKIや化学療法に抵抗性を示す症例は多いが、その機序は不明である。一方、多くの癌で高頻度に認められる細胞骨格系の活性化はHippo経路のエフェクターであるYAPを活性化することが明らかとなった。本研究では、機械的ストレスがYAPを活性化し悪性化を誘導するという仮説を立て、耐性獲得における細胞骨格-YAP系の役割と両者の連携による耐性獲得機構を解明することを目指す。本年度は、肺癌における細胞骨格-YAP系の活性化の仕組みの解明として、EGFRシグナルによるYAP活性化を解析した。EGFR変異（L858R/T790M）を有するH1975細胞を用いて、TKIによるYAPリン酸化を解析したところ、YAPリン酸化が上昇していた。一方、YAPの標的遺伝子を定量したところ、EGFRシグナルにより転写活性化が認められた。さらに多種の肺癌細胞を用いた解析を行い、シグナル伝達とYAP活性化の関係を明らかにする予定である。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

予定通り肺がんに関する実験が進んでいるため。

Strategy for Future Research Activity

計画通り研究を進める予定である。

Causes of Carryover

研究試料特に細胞樹立に時間がかかり一部研究が次年度になったため。全体計画に変更はない。

Research Products

• [Journal Article] Phase II study of carboplatin-paclitaxel alone or with bevacizumab in advanced sarcomatoid carcinoma of the lung: HOT1201/NEJ024 (2022)
  • Author(s): Oizumi Satoshi、Takamura Kei、Harada Toshiyuki、Tachihara Motoko、Morikawa Naoto、Honda Ryoichi、Watanabe Satoshi、Asao Tetsuhiko、Kunisaki Mamoru、Fukuhara Tatsuroら, Hokkaido Lung Cancer Clinical Study Group
  • Journal Title: International Journal of Clinical Oncology Volume: 27 Pages: 676～683
  • DOI: 10.1007/s10147-021-02113-5
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] First-line nivolumab+ ipilimumab in advanced NSCLC: CheckMate 227 subpopulation analyses in Asian patients (2022)
  • Author(s): O’Byrne K.J.、Lee K.H.、Kim S.-W.、Park K.、Nishio M.、Sakai H.、Ohe Y.、Fukuhara T.、Kang J.-H.、Daga H.、Yu C.-J.、Hotta K.、Tanaka H.、Takeda M.、Yokoyama T.、Nathan F.E.、Lee J.-S.
  • Journal Title: ESMO Open Volume: 7 Pages: 100394～100394
  • DOI: 10.1016/j.esmoop.2022.100394
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] MK‐6, a novel not‐α IL‐2, elicits a potent antitumor activity by improving the effector to regulatory T cell balance (2021)
  • Author(s): Kobayashi Maki、Kojima Katsuhiko、Murayama Kazutaka、Amano Yuji、Koyama Takashi、Ogama Naoko、Takeshita Toshikazu、Fukuhara Tatsuro、Tanaka Nobuyuki
  • Journal Title: Cancer Science Volume: 112 Pages: 4478～4489
  • DOI: 10.1111/cas.15127
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] GPI-80 Augments NF-κB Activation in Tumor Cells (2021)
  • Author(s): Takeda Yuji、Kurota Yuta、Kato Tomoyuki、Ito Hiromi、Araki Akemi、Nara Hidetoshi、Saitoh Shinichi、Tanaka Nobuyuki、Tsuchiya Norihiko、Asao Hironobu
  • Journal Title: International Journal of Molecular Sciences Volume: 22 Pages: 12027～12027
  • DOI: 10.3390/ijms222112027
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Randomized phase 2 study comparing irinotecan versus amrubicin as maintenance therapy after first‐line induction therapy for extensive disease small cell lung cancer. (2021)
  • Author(s): Tanaka Hisashi、Hasegawa Yukihiro、Fujita Yuka、Nakamura Atsushi、Kikuchi Eiki、Kawai Yasutaka、Harada Toshiyuki、Watanabe Naomi、Yokouchi Hiroshi、Usui Kazuhiro、Saito Ryota、Watanabe Hiroshi、Masuda Tomomi、Fukuhara Tatsuro、Kudo Keita、Honda Ryoichi、Oizimi Satoshi、Maemondo Makoto、Inoue Akira、Morikawa Naoto
  • Journal Title: Thoracic Cancer Volume: 12 Pages: 2113～2121
  • DOI: 10.1111/1759-7714.14048
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] First‐line pembrolizumab vs chemotherapy in metastatic non‐small‐cell lung cancer: KEYNOTE‐024 Japan subset (2021)
  • Author(s): Satouchi Miyako、Nosaki Kaname、Takahashi Toshiaki、Nakagawa Kazuhiko、Aoe Keisuke、Kurata Takayasu、Sekine Akimasa、Horiike Atsushi、Fukuhara Tatsurora
  • Journal Title: Cancer Science Volume: 112 Pages: 5000～5010
  • DOI: 10.1111/cas.15144
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] The CLIP1-LTK fusion is an oncogenic driver?in non‐small‐cell lung cancer (2021)
  • Author(s): Izumi Hiroki、Matsumoto Shingo、Liu Jie、Tanaka Kosuke、Mori Shunta、Hayashi Kumiko、Kumagai Shogo、Shibata Yuji、Hayashida Takuma、Watanabe Kana、Fukuhara Tatsuroら
  • Journal Title: Nature Volume: 600 Pages: 319～323
  • DOI: 10.1038/s41586-021-04135-5
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Treatment with immune checkpoint inhibitors after EGFR-TKIs in EGFR-mutated lung cancer. (2021)
  • Author(s): Ito Takashi、Nagashima Hiromi、Akiyama Masachika、Utsumi Yu、Sato Hideomi、Chiba Shinji、Sugai Mayu、Ube Kenji、Mori Yoshiaki、Watanabe Kana、Fukuhara Tatsuro、Maemondo Makoto
  • Journal Title: Thoracic Cancer Volume: 13 Pages: 386～393
  • DOI: 10.1111/1759-7714.14267
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] A novel not-α IL-2 elicits potent anti-tumor activity in mice by improving the effector to regulatory T cell balance. (2021)
  • Author(s): 小林真紀、小鎌直子、小嶋克彦、福原達朗、田中伸幸
  • Organizer: 第79回日本癌学会学術総会
• [Presentation] A Prospective Observational Study of Osimertinib Using Plasma Concentrations in NSCLC With Acquired EGFR T790M Mutation. (2021)
  • Author(s): T. Nakagawa, T. Fukuhara, K. Imai, R. Igusa, H. Yokota, K. Watanabe, A. Suzuki, M. Morita, A. Inoue, M. Miura, Y. Minamiya, M. Maemondo
  • Organizer: 2021 World Conference on Lung Cancer
  • Int'l Joint Research