2022 Fiscal Year Annual Research Report
シクロフィリンDをターゲットとしたANCA関連血管炎の新規治療開発
| Project/Area Number |
20K08581
|
|---|
| Research Institution | Hokkaido University |
|---|
Principal Investigator |
中沢 大悟 北海道大学, 大学病院, 助教 (60724135)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
|
| Keywords | 血管炎 / ANCA / 糸球体腎炎 |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
抗好中球細胞質抗体 (ANCA) 関連血管炎 (AAV) および全身性エリテマトーデス (SLE) は,病原性自己抗体の産生とともに臓器障害が引き起こされる代表的な自己免疫疾患である. 両者は臨床的に糸球体腎炎や肺病変等の共通の症状を呈し, 病態機序的にも自然免疫機構である好中球細胞外トラップ (NETs) の制御が関与する. しかし, 病理組織学的には AAVは壊死性血管炎を呈し, SLEは慢性炎症による臓器傷害を特徴とする違いがある. AAVでは病原性自己抗体であるANCAが好中
球に作用して過剰なNETsと血管内皮障害を誘導し壊死性血管炎を引き起こす. 一方, SLEでは,免疫複合体成分が好中球に作用してIFN signature等の向炎症シグナルを誘導するNETsが生じることが近年解明されつつあり, これらの違いが病理組織学的特徴を反映している可能性がある. NETsは感染症時には侵入微生物を効率よく殺菌する免疫システムであると同時に,特定の分子によって制御される能動的な壊死(ネクローシス)の一形態であるが, ANCAを介したNET形成のシグナル伝
達経路は不明である. 制御された壊死を司る分子の一つであるシクロフィリンD(CypD)は, 活性酸素種(ROS)などの刺激によりミトコンドリアの膜透過性遷移孔(mPTP) を開口させ, ミトコンドリア内から過剰なROSやシトクロムc (Cyt c)を細胞質へ流出させネクローシスを引き起こす. 本研究では, ANCA刺激により誘発されるNET形成, ならびにANCA-NETsによる血管内皮障害がCypD依存性にネクローシスが起こり, AAVの壊死性血管炎の病態形成に関与していると仮説を立てた.
一方, 慢性炎症を背景とするSLEがCypDシグナルを含めた壊死病態に関与するかを解析することで自己免疫疾患におけるCypDの役割を評価した。
|
