造血器腫瘍治療における細胞内シグナル修飾と免疫賦活化の両面からの難治性の克服

2022 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 20K08726
• Research Institution: Dokkyo Medical University
• Principal Investigator: 今井 陽一 獨協医科大学, 医学部, 教授 (10345209)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 安井 寛 聖マリアンナ医科大学, 医学部, 准教授 (40448593)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: Acute myeloid leukemia / CD155 / CD112 / DNAM-1 / NK-92

Outline of Annual Research Achievements

免疫チェックポイント分子CD155/CD112はNatural Killer (NK)細胞やT細胞などの免疫担当細胞に発現するTIGIT (T-cell immunoglobulin and ITIM domain)と結合して機能を抑制する。一方、DNAM-1 (DNAX-associated molecule 1) はCD155/CD112との結合を介して、これらの細胞を活性化する。The Cancer Genome Atlas (TCGA)プログラムを用いて、Ley TJ, Miller C, Ding L, et al. Genomic and epigenomic landscapes of adult de novo acute myeloid leukemia. N Engl J Med. 2013;368(22):2059-2074で報告されたAML200症例の白血病細胞におけるCD155/CD112発現の意義を解析した。その結果、CD112高発現ではOverall survivalが有意に短縮していた。さらに、DNAM-1を高発現あるいはTIGITを欠失させたNK-92細胞は白血病細胞株に対してコントロールNK細胞と比較して細胞傷害活性が高かった。特に、DNAM-1高発現NK-92細胞はGene set enrichment analysis (GSEA) においてIFNγ反応, TNFαシグナルなどの細胞傷害活性に関する遺伝子発現の亢進を認め、TIGIT欠失NK細胞よりも高い細胞傷害活性を認めた。CD155/CD112を欠失した白血病細胞株では、このようは細胞傷害活性の増強はなくリガンド依存性が確認された。ヒト白血病マウスモデルでもDNAM-1高発現によるNK細胞の抗白血病効果が確認された。

Research Products

• [Journal Article] The levels of serum soluble CD86 are correlated with the expression of CD86 variant 3 gene and are prognostic indicators in patients with myeloma (2023)
  • Author(s): Kinoshita Ryosuke、Ishibashi Mariko、Handa Hiroshi、Sasaki Makoto、Imai Yoichi、Tanaka Norina、Ito Shigeki、Sunakawa-Kii Mika、Kaito Yuta、Asayama Toshio、Komatsu Norio、Tanaka Junji、Odajima Takeshi、Sugimori Hiroki、Yamaguchi Hiroki、Inokuchi Koiti、Tamura Hideto
  • Journal Title: Experimental Hematology Volume: not determined Pages: not determined
  • DOI: 10.1016/j.exphem.2023.01.006
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Progression to B acute lymphoblastic leukemia in 8p11 myeloproliferative syndrome with t(6;8)(q27;p12) (2023)
  • Author(s): Nakamura Fumi、Seo Sachiko、Nannya Yasuhito、Ayabe Rika、Takahashi Wataru、Handa Tomoyuki、Arai Honoka、Iso Hisako、Nakamura Yuko、Nakamura Yuka、Sasaki Ko、Ichikawa Motoshi、Imai Yoichi、Ogawa Seishi、Mitani Kinuko
  • Journal Title: International Journal of Hematology Volume: not determined Pages: not determined
  • DOI: 10.1007/s12185-023-03577-z
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] CD155 and CD112 as possible therapeutic targets of <i>FLT3</i> inhibitors for acute myeloid leukemia (2022)
  • Author(s): Kaito Yuta、Hirano Mitsuhito、Futami Muneyoshi、Nojima Masanori、Tamura Hideto、Tojo Arinobu、Imai Yoichi
  • Journal Title: Oncology Letters Volume: 23 Pages: 51~51
  • DOI: 10.3892/ol.2021.13169
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] RUNX1 transactivates <i>BCR‐ABL1</i> expression in Philadelphia chromosome positive acute lymphoblastic leukemia (2022)
  • Author(s): Masuda Tatsuya, Imai Yoichi、Kimura Shinya、Sugiyama Hiroshi、Kamikubo Yasuhiko
  • Journal Title: Cancer Science Volume: 113 Pages: 529～539
  • DOI: 10.1111/cas.15239
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 多発性骨髄腫における免疫療法の基礎と臨床―新規治療も含めてMechanism of action and clinical results of immunotherapy for multiple myeloma. (2022)
  • Author(s): 今井 陽一
  • Organizer: 第84回日本血液学会学術集会 教育講演
  • Invited
• [Presentation] DNAM-1/TIGIT/CD155/CD112 Axis Is a Novel Target of NK-Cell Therapy in Acute Myeloid Leukemia. (2022)
  • Author(s): Kaito Y, Sugimoto E, Nakamura F, Tsukune Y, Sasaki, Yui S, Yamaguchi H, Goyama S, Nannya Y, Mitani K, Tamura H, Imai Y.
  • Organizer: 64th American Society of Hematology Annual meeting