Lipid-derived acetyl-CoA promotes lipid-specific gene expression in alloreactive T-cells

2022 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 20K08762
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 54010:Hematology and medical oncology-related
• Research Institution: Jichi Medical University
• Principal Investigator: Sato Kazuya 自治医科大学, 医学部, 講師 (60382917)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 森田 薫 自治医科大学, 医学部, 助教 (20813223) ; 神田 善伸 自治医科大学, 医学部, 教授 (30334379) ; 遠藤 仁司 自治医科大学, 医学部, 教授 (50221817)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: 造血幹細胞移植 / 移植片対宿主病 / 脂肪酸代謝 / ヒストン修飾 / アセチル化

Outline of Final Research Achievements

To evaluate the role of mitochondrial fatty acid transport in donor effector T-cells after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation, we generated γ-butyrobetaine hydroxylase (BBOX-1) knockout mice using CRISPR-Cas9 technique. There were no significant differences in effector function, energy metabolism, and histone modifications in donor T cells between wild-type and BBOX-1knockout mice. This suggests that although antigen presentation enhances extracellular fatty acid uptake and subsequent mitochondrial transport in activated T cells, other metabolic pathways such as glycolysis and glutaminolysis may compensate for fatty acid metabolism under lipid-depleted conditions.

Free Research Field

血液学

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

移植片対宿主病は造血幹細胞移植後の難治性合併症の一つであり、副腎皮質ステロイド不応例に対する治療は早期に解決すべきアンメット・メディカル・ニーズの一つである。研究の成果により、移植後のドナーT細胞において細胞外脂質の取り込みと脂肪酸代謝が亢進していることが再現性をもって確認され、単一の脂肪酸代謝経路の阻害は他の代謝機構により代償されるものの、デュアル阻害剤の創製による将来的な治療開発の可能性が示された。また、脂質ミトコンドリア輸送の律速経路であるCPT-1の阻害が奏効を示すことが報告されているが、少なくとも一部の知見は阻害剤によるオフターゲット効果を反映していた可能性が示された。