Development of therapeutic strategy for NAFLD targeting novel molecules identified through the analysis of genome cohort

2022 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 20K08869
• Research Institution: Jichi Medical University
• Principal Investigator: 岩本 禎彦 自治医科大学, 医学部, 教授 (10232711)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: 脂肪肝 / ゲノムワイド関連解析 / 腸内細菌叢 / 新規関連遺伝子座

Outline of Annual Research Achievements

lean-NAFLDのゲノムワイド関連解析GWASによって関連を見出したChr13の関連領域と、周辺遺伝子との３次元的機能的協調をchromosome conformation capture assayにて明らかにし、このゲノム領域が、AAV8スクリーニングによって明らかになった機能性遺伝子候補を含む周辺遺伝子の発現制御を行っている可能性を明らかにした。Chr13 lead SNP近傍の、GPC6, DCT, TGDS, GPR180 遺伝子をshRNAによってマウス肝臓でノックダウンした結果、GPR180遺伝子がこの領域における機能遺伝子の可能性が示唆された。さらに、また、Gpr180KOマウスを樹立し、このマウスは体重の有意な変化なしに、高脂肪食による脂肪肝に抵抗性を示すこと、糖代謝には影響することなく、血中脂質レベルを低下させること、Gpr180の欠失はmTORC1のシグナルを軽減させ、このシグナルで制御されるSREBP1, 2の不活性化による脂肪酸合成やコレステロール合成低下が脂肪肝と血中脂質レベルの低下をもたらしたことを明らかにし、論文を公表した。GPR180の褐色脂肪細胞におけるナチュラルリガンドとしてCTHRC1の可能性が高いことが明らかにされた（Nature Communications (2021)12:7144）が、肝臓での働きは明らかにされていない。また、この論文と本研究でのGpr180KOマウスの表現型には違いがあり、今後、更なる検討が必要である。
また、東京大学とのモンゴル人ゲノムを用いたゲノムワイドメチル化解析と、女子栄養大学との脂肪酸不飽和化酵素遺伝子多型に関する共同研究を論文として公表した。

Research Products

• [Journal Article] Lack of GPR180 ameliorates hepatic lipid depot via downregulation of mTORC1 signaling. (2023)
  • Author(s): Yoshida K, Yokota K, Watanabe K, Tsuda H, Matsumoto A, Mizukami H, Iwamoto S.
  • Journal Title: Sci Rep Volume: 13 Pages: 1843
  • DOI: 10.1038/s41598-023-29135-5
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] KBTBD11, encoding a novel PPARγ target gene, is involved in NFATc1 proteolysis by interacting with HSC70 and HSP60. (2022)
  • Author(s): Watanabe K, Matsumoto A, Tsuda H, Iwamoto S.
  • Journal Title: Sci Rep Volume: 12 Pages: 20273
  • DOI: 10.1038/s41598-022-24929-5
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] A case of congenital fiber-type disproportion syndrome presenting dilated cardiomyopathy with ACTA1 mutation. (2022)
  • Author(s): Matsumoto A, Tsuda H, Furui S, Kawada-Nagashima M, Anzai T, Seki M, Watanabe K, Muramatsu K, Osaka H, Iwamoto S, Nishino I, Yamagata T.
  • Journal Title: Mol Genet Genomic Med. Volume: 10 Pages: e2008
  • DOI: 10.1002/mgg3.2008.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Genome-wide DNA methylation status of Mongolians exhibits signs of cellular stress response related to their nomadic lifestyle. (2022)
  • Author(s): Inaba Y, Iwamoto S, Nakayama K.
  • Journal Title: J Physiol Anthropol Volume: 41 Pages: 30
  • DOI: 10.1186/s40101-022-00305-0
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Investigation of Maternal Diet and FADS1 Polymorphism Associated with Long-Chain Polyunsaturated Fatty Acid Compositions in Human Milk. (2022)
  • Author(s): Niwa S, Kawabata T, Shoji K, Ogata H, Kagawa Y, Nakayama K, Yanagisawa Y, Iwamoto S, Tatsuta N, Asato K, Arima T, Yaegashi N, Nakai K.
  • Journal Title: Nutrients Volume: 14 Pages: 2160
  • DOI: 10.3390/nu14102160.
  • Peer Reviewed / Open Access