2020 Fiscal Year Research-status Report
The elucidation of Txnip-dependent mechanisms in pancreatic beta cell dedifferentiation leading diabetes
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20K08887
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| Research Institution | Yamaguchi University |
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Principal Investigator |
田部 勝也 山口大学, 医学部附属病院, 講師 (00397994)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | 糖尿病 / インスリン / 膵島 / 小胞体ストレス / 可塑性 / 脱分化 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
若年発症糖尿病を主要徴候とするWolfram症候群のモデル動物Wfs1欠損マウスは膵β細胞脱分化を来たし糖尿病を発症する。このマウスの膵島では小胞体ストレス亢進とともにストレス応答分子Thioredoxin-interacting protein(Txnip)の発現が顕著に増加する。そこで、膵β細胞機能障害におけるTxnipの役割を解明するためにWfs1欠損マウスとTxnip欠損マウスを交配させ二重欠損マウスを作成し、このマウスの耐糖能およびインスリン分泌能を評価した。二重欠損マウスでは、成獣期においてグルコース応答性インスリン分泌とともに膵島での酸化的解糖とグルコース応答性ATP産生が回復しており、高血糖を呈する個体は出現しなかった。一方、Wfs1欠損マウスの膵組織で観察される主要膵ホルモン陰性クロモグラニン陽性細胞として同定される脱分化細胞の著しい増加がTxnip欠損により抑制され、β細胞の成熟性を示す転写因子MafAやNkx6.1の発現が維持された。加えて、インスリン陽性細胞での前駆細胞マーカーneurogenin3の出現が二重欠損マウスではほぼ完全に抑制された。また、GLP-1受容体活性化薬を慢性投与したWfs1欠損マウスではグルコース応答性インスリン分泌が回復し、この時、膵島でのTxnipの発現が野生型マウスと同等にまで減少した。すなわち、GLP-1受容体作動薬が膵β細胞の病態を本質的に改善することが示唆された。これらの研究成果より、脱分化誘導にTxnipが枢軸的な役割を果たすことが明らかとなり、Wolfram症候群に対してTxnipを標的とした治療法創出の基盤を確立した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
作業仮説に矛盾しない研究成果を得ており計画通りに研究を進めることが可能であった。Txnipを介する分子メカニズムの解析にも着手しており、生化学的実験に加え網羅的ゲノム機能解析についてデータ解析を進めている。以上より、研究を遅滞なく進められており概ね順調に進展していると言える。
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| Strategy for Future Research Activity |
現時点で研究計画に修正を要す点はないと考えており計画に従い研究を進めていく。脱分化に関連する遺伝子発現プロフィールとともにゲノムワイドなクロマチン構造変化を解明し、そこでのTxnip欠損の効果を明らかにすることで脱分化抑制とゲノム機能との関連性を明らかにしていく。他方、GLP-1受容体作動薬による脱分化抑止とともにGLP-1受容体シグナルを介したTxnip発現制御機構を解明する。Txnipによる酸化的解糖調節について、TxnipとPyruvate dehydogenase（PDH）のタンパク結合を確認しており、PDH活性調節へのTxnipの作用をPDH Kinaseによるリン酸化に焦点を当て解明を進める。また、Txnipによるゲノム機能制御に関して、TxnipとHDAC3のタンパク結合に着目し、種々の転写調節因子のcofactorであるPGC1alphaの遺伝子発現やHDAC3との複合体形成に対するTxnipの役割を明らかにしていく。以上、これまでに得られた成果に基づき研究を発展させβ細胞脱分化機構とそこでのTxnipシグナルの解明を進めていく。
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| Causes of Carryover |
物品費として計上した予算についてほぼ予定通りに使用した。一方、研究が順調に進展したため動物飼育費として予定した支出を抑えることが可能であった。また、成果発表を行なった国際学会および国内学会がいずれもweb開催となったため旅費を計上する必要がなかったことから次年度使用額が生じた。次年度において細胞培養試薬購入と動物飼育費用に充て実験の効率化とともに培養細胞より得られた結果を当初予定していなかった動物実験でも検証するなど研究の拡充を図る。
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[Journal Article] Importance of Intestinal Environment and Cellular Plasticity of Islets in the Development of Postpancreatectomy Diabetes.2021
Author(s)
Fukuda T, Bouchi R, Takeuchi T, Amo-Shiinoki K, Kudo A, Tanaka S, Tanabe M, Akashi T, Hirayama K, Odamaki T, Igarashi M, Kimura I, Tanabe K, Tanizawa Y, Yamada T, Ogawa Y
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Journal Title
Diabetes Care
Volume: 44(4)
Pages: 1002-1011
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Islet cell dedifferentiation is a pathologic mechanism of long-standing progression of type 2 diabetes.2021
Author(s)
Amo-Shiinoki K, Tanabe K, Hoshii Y, Matsui H, Harano R, Fukuda T, Takeuchi T, Bouchi R, Takagi T, Hatanaka M, Takeda K, Okuya S, Nishimura W, Kudo A, Tanaka S, Tanabe M, Akashi T, Yamada T, Ogawa Y, Ikeda E, Nagano H, Tanizawa Y
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Journal Title
JCI Insight
Volume: 6(1)
Pages: e143791
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Deficiency of WFS1 leads to the impairment of AVP secretion under dehydration in male mice.2021
Author(s)
Kurimoto J, Takagi H, Miyata T, Hodai Y, Kawaguchi Y, Hagiwara D, Suga H, Kobayashi T, Sugiyama M, Onoue T, Ito Y, Iwama S, Banno R, Tanabe K, Tanizawa Y, Arima H.
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Journal Title
Pituitary
Volume: in press
Pages: in press
DOI
Peer Reviewed
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[Book] 月刊糖尿病2020
Author(s)
椎木幾久子, 田部勝也, 谷澤幸生
Total Pages
96
Publisher
医学出版社
ISBN
9784287821237
