2023 Fiscal Year Annual Research Report
Cushing病におけるUSP8変異体標的蛋白の同定と発症機序の解明
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20K08899
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| Research Institution | Okinaka Memorial Institute for Medical Research |
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Principal Investigator |
竹下 章 (財)冲中記念成人病研究所, その他部局等, 研究員 (20322646)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
竹内 靖博 (財)冲中記念成人病研究所, その他部局等, 研究員 (50202164)
西岡 宏 (財)冲中記念成人病研究所, その他部局等, 研究員 (60218120)
山田 正三 (財)冲中記念成人病研究所, その他部局等, 研究員 (80260131)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | クッシング病 / USP8 / CYP3A4 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
【背景】クッシング病は、ACTH産生下垂体腫瘍が原因の疾患である。クッシング病では高コルチゾール血症に関わらずACTHの持続的分泌が認められ、ネガティブ フィードバック(NF)機構の破綻が特徴であるが、そのメカニズムは不明である。 【方法と結果】ACTH産生下垂体腫瘍から抽出したRNAのうち、ACTHの前駆体であるPOMC遺伝子の発現が高い腫瘍3例と、低い腫瘍3例を選び、DNAマイクロアレイを 用いて両群での遺伝子発現プロファイルを比較したところ、POMC遺伝子の発現が高い腫瘍でコルチゾール代謝酵素に関わるCYP3A4遺伝子発現が有意に高いことが 判明した。このため50例の腫瘍RNAを用いて定量リアルタイムPCRを行い検証したところPOMC mRNAとCYP3A4 mRNA発現量に正の相関が認められた。CYP3A4モノク ローナル抗体を用いた免疫染色を68例のACTH産生下垂体腫瘍で検討したところ、約60%が発現陰性、弱陽性が約20%、陽性が約20%でありCYP3A4 mRNAとCYP3A4免疫 染色スコアに正の相関が認められた。またUSP8変異陽性のCushing病下垂体腺腫でCYP3A4発現が有意に高値であった。腫瘍の初代培養を用いた解析で生理濃度の コルチゾール(≧30 nM)や低濃度のデキサメタゾン(≧3 nM)で用量依存性にCYP3A4 mRNAと蛋白発現、CYP3A4の酵素活性の上昇が認められたことからグルココルチ コイド受容体GRを介した正の発現調節が考えられた。 【考察】ACTH産生下垂体腫瘍の約40%にCYP3A4の発現が認められた。高コルチゾール血症によりGRを介してCYP3A4発現が誘導されることでCYP3A4による腫瘍細胞 内コルチゾールの代謝が促進されることがクッシング病におけるNF機構の破綻の成因に関与する可能性が示唆された。
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[Presentation] 下垂体腫瘍術後に発症する下垂体炎の臨床的特徴2023
Author(s)
瀧澤裕樹, 竹下彰, 古川滉一郎, 五嶋由紀子, 辰島啓太, 小椋貴文, 福原紀章, 岡田満夫, 西岡宏, 伊藤慎治, 永田雄一, 竹内靖博
Organizer
第96回日本内分泌学会学術総会
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