Rubiconのオートファジー制御に基づくIFALDのメカニズム解明と克服的治療

2022 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 20K08934
• Research Institution: Kagoshima University
• Principal Investigator: 向井 基 鹿児島大学, 医歯学総合研究科, 客員研究員 (80468024)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 家入 里志 鹿児島大学, 医歯学域医学系, 教授 (00363359) ; 大西 峻 鹿児島大学, 医歯学域鹿児島大学病院, 助教 (10614638) ; 矢野 圭輔 鹿児島大学, 医歯学総合研究科, 客員研究員 (30757919) ; 加治 建 久留米大学, 医学部, 教授 (50315420) ; 春松 敏夫 鹿児島大学, 鹿児島大学病院, 特任助教 (70614642) ; 武藤 充 鹿児島大学, 医歯学域鹿児島大学病院, 講師 (70404522)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: ＩＦＡＬＤ / 短腸症候群 / オートファジー / Rubicon

Outline of Annual Research Achievements

小児外科疾患である多発小腸閉鎖や中腸軸捻転、壊死性腸炎等により大量小腸切除を余儀なくされた短腸症候群患児らは、長期絶食下での完全静脈栄養(TPN)による術後管理を余儀なくされる。TPN管理下におかれた患児では腸管不全関連肝障害（IFALD）を高率に発症し、その管理が予後を左右することになるが、IFALDの発症のメカニズムに関しては全体像とその詳細が明らかになっていない。近年非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)においてオートファジーを抑制するRubiconがその発生機序に関係していることが報告され、新規治療法のターゲットとして注目されている。本研究では短腸症候群モデルラットを用いて、短腸症候群・長期絶食におけるIFALDの発症機序を明らかにするとともに、Rubiconのオートファジー制御に基づいたIFALDのメカニズム解明と克服的治療法を開発することを目的とした。本研究では、大量腸管切除の長期絶食・経静脈栄養モデルを作成し、PNALD/IFALDにおけるオートファジーの役割を検討し、新たな術後管理方法の確立に焦点を当てた。当科のIFALDモデルラットの作成および病理組織学的・生理学的検討により、肝臓への脂肪の沈着を確認した。オメガ６系脂肪酸、オメガ６：オメガ３＝2：１のバランス脂肪製剤、オメガ３系脂肪酸の各投与群と非投与群ではrubicon発現量と脂肪沈着が正の相関を示した。オートファジー関連遺伝子を発現を調査したところ、rubicon発現量と負の相関を示した。IFALDではオートファジーは抑制されており、肝細胞の脂肪滴形成に関与していることが示唆された。今後はGLP-2やghrelinなどこれまで当科で研究してきた消化管ホルモンがrubiconにどのような作用をもたらすかを調査していく予定である。

Research Products

• [Journal Article] The preventive effect of recombinant human hepatocyte growth factor for hepatic steatosis in a rat model of short bowel syndrome (2022)
  • Author(s): Yano Keisuke、Sugita Koshiro、Muto Mitsuru、Matsukubo Makoto、Onishi Shun、Kedoin Chihiro、Matsui Mayu、Murakami Masakazu、Harumatsu Toshio、Yamada Koji、Yamada Waka、Kumagai Kotaro、Ido Akio、Kaji Tatsuru、Ieiri Satoshi
  • Journal Title: Journal of Pediatric Surgery Volume: 57 Pages: 1286～1292
  • DOI: 10.1016/j.jpedsurg.2022.02.030
  • Open Access
• [Journal Article] 研究者の最新動向 GLP-2によるIFALD克服を目指した革新的治療法の開発 (2022)
  • Author(s): 矢野 圭輔, 杉田 光士郎, 家入 里志
  • Journal Title: Precision Medicine Volume: 4 Pages: 1357-1361
• [Presentation] The potential of recombinant human HGF - research on a TPN rat model and on a short bowel rat model (2022)
  • Author(s): Koshiro Sugita, Keisuke Yano, Tatsuru Kaji, Nanako Nishida, Ayaka Nagano, Masakazu Murakami, Toshio Harumatsu, Shun Onishi, Koji Yamada, Waka Yamada, Makoto Matsukubo, Takafumi Kawano, Mitsuru Muto, Kotaro Kumagai, Akio Ido, Satoshi Ieiri
  • Organizer: The 55th Annual PAPS meeting
• [Presentation] 完全静脈栄養ラットモデルにおける肝細胞増殖因子の脂肪肝抑制効果および消化管粘膜萎縮 (2022)
  • Author(s): 杉田 光士郎, 松久保 眞, 矢野 圭輔, 加治 建, 村上 雅一, 春松 敏夫, 大西 峻, 山田 耕嗣, 山田 和歌, 武藤 充, 熊谷 公太郎, 井戸 章雄, 家入 里志
  • Organizer: 日本外科代謝栄養学会第59 回学術集会
• [Presentation] 腸管不全関連肝障害モデルラットに対する ヒト組み換えHGFの予防的効果の検討 (2022)
  • Author(s): 杉田光士郎、矢野圭輔、加治 建、松久保 眞、大西 峻、 祁答院千寛、松井まゆ、村上雅一、春松敏夫、山田耕嗣、 山田和歌、武藤 充、家入里志
  • Organizer: 第59回日本小児外科学会学術集会
• [Presentation] 肝細胞増殖因子（HGF）による腸粘膜上皮再生への試み ―完全静脈栄養ラットモデルを用いた 小腸粘膜上皮へ与える効果に関する検討― (2022)
  • Author(s): 杉田光士郎、加治 建、矢野圭輔 、松久保眞 、祁答院千寛 、松井まゆ 、 村上雅一 、春松敏夫 、大西 峻 、山田耕嗣 、山田和歌 、 武藤 充 、熊谷公太郎、井戸章雄、家入里志
  • Organizer: 第122回日本外科学会定期学術集会
• [Presentation] 腸管不全関連肝障害モデルラットに対する ヒト組み換えHGFの予防的効果の検討 (2022)
  • Author(s): 矢野圭輔、杉田光士郎、加治 建、松久保 眞、大西 峻、 祁答院千寛、松井まゆ、村上雅一、春松敏夫、山田耕嗣、 山田和歌、武藤 充、家入里志
  • Organizer: 第122回日本外科学会定期学術集会