病態特異的免疫グロブリンで制御される大動脈解離メカニズムの解明

2020 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 20K09137
• Research Institution: Kurume University
• Principal Investigator: 古荘 文 久留米大学, 医学部, 助教 (80597427)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 青木 浩樹 久留米大学, 付置研究所, 教授 (60322244)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: 大動脈解離 / 免疫グロブリン

Outline of Annual Research Achievements

本研究では申請者独自の知見に基づき、解離病態における免疫グロブリンの役割を明らかにし、解離病態の全貌を解明することを目的とする。
コラーゲン架橋酵素阻害薬BAPNとアンジオテンシンIIの同時投与(BAPN+AngII)で1週間で発症し始め2週間でほぼ全マウスが解離を発症する大動脈解離モデルを用いた。内因性IgGを持たないB細胞欠損マウス(mMTマウス)で解離モデルを作成した。発症率、重症度をIgG非投与と比較し、IgG投与が解離を増悪させるのみならず大動脈破裂による突然死の発症率をも大幅に増加させることを見出した。IgGが解離病態を増悪させるメカニズムを探るためにトランスクリプトーム解析を行ったところ、IgG投与のみで炎症関連遺伝子群の発現亢進を認めた。BAPN+AngII投与後の遺伝子発現では、IgG投与により炎症応答の亢進と脂質代謝の抑制を認めた。血清に含まれる脂肪組織由来の組織保護因子アディポネクチンと組織障害因子である補体C3のタンパクレベルを定量した。野生型マウスでは解離刺激により血清アディポネクチンは変化しなかった。mMTでも解離刺激による血清アディポネクチンの変化を認めなかったが、mMTにあらかじめIgGを投与しておくと解離刺激により血清アディポネクチンは低下した。一方、野生型マウスにおいて補体系の活性化産物C3a、C3bは解離刺激により増加した。mMTでは解離刺激なしでもIgG投与のみでC3a、C3bが増加し解離刺激による変化を認めなかった。
以上より、mMTへのIgG投与は補体系の活性化を引き起こし、解離刺激後にはアディポネクチンを低下させることが明らかになった。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

予定通りmMTにおけるIgGの効果を検証し、解離の増悪、組織保護因子の低下、組織障害因子の増加を引き起こすことを明らかにした。

Strategy for Future Research Activity

次年度は、大動脈組織において組織障害因子と組織保護因子の動態を明らかにする。組織染色およびウェスタンブロッティングなどを実施する。

Causes of Carryover

実験ノウハウが確立しているため、使用する試薬が節約できたためと考える。次年度以降はノックアウトマウスの作成費、マウス購入費および飼育費、生化学的解析費および組織学的解析費に予算を充てる予定である。

Research Products

• [Journal Article] High Salt Intake Worsens Aortic Dissection in Mice (2020)
  • Author(s): Nishida Norifumi、Aoki Hiroki、Ohno-Urabe Satoko、Nishihara Michihide、Furusho Aya、Hirakata Saki、Hayashi Makiko、Ito Sohei、Yamada Hiroshi、Hirata Yuichiro、Yasukawa Hideo、Imaizumi Tsutomu、Tanaka Hiroyuki、Fukumoto Yoshihiro
  • Journal Title: Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology Volume: 40 Pages: 189～205
  • DOI: 10.1161/ATVBAHA.119.313336
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] The Role of Syk in Inflammatory Response of Human Abdominal Aortic Aneurysm Tissue (2020)
  • Author(s): Kanamoto Ryo、Aoki Hiroki、Furusho Aya、Otsuka Hiroyuki、Shintani Yusuke、Tobinaga Satoru、Hiromatsu Shinichi、Fukumoto Yoshihiro、Tanaka Hiroyuki
  • Journal Title: Annals of Vascular Diseases Volume: 13 Pages: 151～157
  • DOI: 10.3400/avd.oa.20-00009
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] MRTF-A promotes angiotensin II-induced inflammatory response and aortic dissection in mice (2020)
  • Author(s): Ito Sohei、Hashimoto Yohei、Majima Ryohei、Nakao Eichi、Aoki Hiroki、Nishihara Michihide、Ohno-Urabe Satoko、Furusho Aya、Hirakata Saki、Nishida Norifumi、Hayashi Makiko、Kuwahara Koichiro、Fukumoto Yoshihiro
  • Journal Title: PLOS ONE Volume: 15 Pages: e0229888
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0229888
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Genetic Deletion of Socs3 in Smooth?Muscle Cells Ameliorates Aortic?Dissection in Mice (2020)
  • Author(s): Hirakata Saki、Aoki Hiroki、Ohno-Urabe Satoko、Nishihara Michihide、Furusho Aya、Nishida Norifumi、Ito Sohei、Hayashi Makiko、Yasukawa Hideo、Imaizumi Tsutomu、Hiromatsu Sinichi、Tanaka Hiroyuki、Fukumoto Yoshihiro
  • Journal Title: JACC: Basic to Translational Science Volume: 5 Pages: 126～144
  • DOI: 10.1016/j.jacbts.2019.10.010
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Therapeutic Effect of Rapamycin on Aortic Dissection in Mice (2020)
  • Author(s): Hayashi-Hori Makiko、Aoki Hiroki、Matsukuma Miho、Majima Ryohei、Hashimoto Yohei、Ito Sohei、Hirakata Saki、Nishida Norifumi、Furusho Aya、Ohno-Urabe Satoko、Fukumoto Yoshihiro
  • Journal Title: International Journal of Molecular Sciences Volume: 21 Pages: 3341～3341
  • DOI: 10.3390/ijms21093341
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] The role of B cells and IgG in aortic dissection. (2020)
  • Author(s): Nishida N, Furusho A, Aoki H, Hirakata S, Ito S, Hayashi M, Hashimoto Y, Majima R, Fukumoto Y
  • Organizer: ESC Congress 2020
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Syk activation is a defense mechanism of aortic wall against aortic dissection. (2020)
  • Author(s): Hashimoto Y, Aoki H, Majima R, Hayashi M, Nishida N, Ito S, Furusho A, Hirakata S, Ohno-Urabe S, Fukumoto Y
  • Organizer: ESC Congress 2020
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Regulation of Extracellular Matrix Metabolism in Aortic Dissection. (2020)
  • Author(s): Nishida N, Aoki H, Ohno-Urabe S, Nishihara M, Furusho A, Hirakata S, Hayashi M, Ito S, Yasukawa H, Fukumoto Y
  • Organizer: 第84回日本循環器学会学術集会
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] High salt and IL-17A cooperatively worsens aortic dissection in mice. (2020)
  • Author(s): Nishida N, Aoki H, Ohno-Urabe S, Nishihara M, Furusho A, Hirakata S, Hayashi M, Ito S, Yasukawa H, Fukumoto Y
  • Organizer: 第84回日本循環器学会学術集会
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Syk activation is a defense mechanism of aortic wall against aortic dissection. (2020)
  • Author(s): Hashimoto Y, Aoki H, Majima R, Hayashi M, Nishida N, Ito S, Furusho A, Hirakata S, Ohno-Urabe S, Fukumoto Y
  • Organizer: 第84回日本循環器学会学術集会
  • Int'l Joint Research