病態特異的免疫グロブリンで制御される大動脈解離メカニズムの解明

2023 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 20K09137
• Research Institution: Kurume University
• Principal Investigator: 古荘 文 久留米大学, 医学部, 助教 (80597427)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 青木 浩樹 久留米大学, 付置研究所, 教授 (60322244)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2025-03-31
• Keywords: 大動脈解離 / 免疫グロブリン / B細胞 / 炎症細胞

Outline of Annual Research Achievements

大動脈解離の病態を解明するためにマウス大動脈解離モデルを開発し、種々の分子介入を加えてトランスクリプトームデータセットを取得した。各実験セットで解離刺激により発現が変化する遺伝子群を抽出し重複のない遺伝子群セットを解離関連遺伝子群と定義した。解離関連遺伝子群相互の制御関係を明らかにするためにベイズ推計により解離関連遺伝子群の発現制御ネットワークを推定した。強い制御関係にある遺伝子群がサブネットワークの機能を遺伝子アノテーション解析により推定したところ、細胞増殖、炎症応答、T細胞、B細胞、細胞運動、形態形成、感覚器官などのアノテーションが抽出された。B細胞、T細胞は広く炎症応答を制御する遺伝子群とはべつのサブネットワークを形成していた。
ヒト大動脈解離組織で、B細胞、各種ヘルパーT細胞サブセット、マクロファージ、好中球の局在を検討した。B細胞とヘルパーT細胞サブセット（クラスター１）、マクロファージと好中球（クラスター２）がそれぞれ密接な空間分布を示した。クラスター１のB細胞および濾胞性ヘルパーT細胞とクラスター２のM2マクロファージは比較的強い空間的関連を示しており、これらの細胞がクラスター１とクラスター２を結ぶ役割を果たすことが推察された。
マウス大動脈解離モデルで免疫グロブリンが解離病態を増悪させることが示された。免疫グロブリンの作用をトランスクリプトーム解析で検討したところ、脂肪関連遺伝子群が大きく変動するとの知見を得た。同じ解離モデルで傍大動脈脂肪組織のトランスクリプトーム解析を行ったところ、解離刺激により脂肪代謝関連遺伝子群が抑制され、細胞増殖および炎症応答に関与する遺伝子群が誘導されていた。これらの知見から、大動脈解離病態では大動脈組織と傍大動脈脂肪組織の相互作用が病態に関わる可能性が推察された。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

B細胞および免疫グロブリンの大動脈解離病態における意義を検討するためにマウスモデルで解析を行い、解離病態に傍大動脈脂肪組織が関与する可能性という予想外の知見を得た。ヒト解離組織において炎症細胞解析を行い、ヘルパーT細胞とB細胞が密接に関連する細胞クラスター、および好中球とマクロファージが密接に関連する細胞クラスターの存在を見出した。B細胞はこれら２つの細胞クラスターを結びつける位置に存在すると思われた。

Strategy for Future Research Activity

大動脈解離病態における免疫グロブリン、B細胞、脂肪組織の関係を明らかにするために、空間トランスクリプトーム解析を実施する予定である。これまでにマウス大動脈組織から十分な品質と量のRNAを検出可能であることを確認し空間トランスクリプトームに用いる適切なプラットホームの選択を進めている。

Causes of Carryover

新型コロナウイルス感染症蔓延の余波で実験試薬や消耗品の物流遅延が生じたため。
これまで蓄積したデータセットおよび当該年度に得られたデータを総合することで研究を推進することができた。
次年度には空間トランスクリプトーム解析を実施し、さらに新たな知見を得られる見込みである。

Research Products

• [Journal Article] Cell type-specific relationships among immune cells in the human aortic dissection tissue (2023)
  • Author(s): Negoto, Shinya Aoki,Hiroki Ohshima,Koichi Nakamura, Eiji Shojima,Takahiro Takagi, Kazuyoshi Otsuka, Hiroyuki Takaseya,Tohru Hiromatsu, Shinichi Tayama, Eiki
  • Journal Title: Kurume Medical Journal Volume: - Pages: -
  • Peer Reviewed
• [Presentation] The role of cellular senescence in aortic dissection (2023)
  • Author(s): Nakao E, Aoki H, Majima R, Hashimoto Y, Shibata R, Hayashi M, Ohno-Urabe S, Furusho A, Norifumi N, Hirakata S, Fukumoto Y
  • Organizer: Basic Cardiovascular Sciences (BCVS) Scientific Sessions 2023
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] The role of cellular senescence in aortic dissection (2023)
  • Author(s): Nakao E, Aoki H, Majima R, Hashimoto Y, Shibata R, Hayashi M, Ohno-Urabe S, Furusho A, Norifumi N, Hirakata S, Fukumoto Y
  • Organizer: European Society of Cardiology (ESC) Congress 2023
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] B cells and immunoglobulins promote aortic disssection in mice. (2023)
  • Author(s): Ohno-Urabe S, Aoki H, Furusho A, Hashimoto Y, Nakao E, Shibata R, Nishida N, Ito S, Majima R, Fukumoto Y
  • Organizer: European Society of Cardiology (ESC) Congress 2023
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Diverse role of spleen tyrosine kinase (Syk) in pathogenesis of aortic dissection (2023)
  • Author(s): Shibata R, Aoki H, Ohno-Urabe S, Nakao E, Hashimoto Y, Majima R, Hori-Hayashi M, Furusho A, Nishida N, Hirakata S and Fukumoto Y
  • Organizer: American Heart Association (AHA) Scientific Sessions 2023
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] The role of cellular senescence in aortic dissection (2023)
  • Author(s): Nakao E, Aoki H, Majima R, Hashimoto Y, Shibata R, Hayashi M, Ohno-Urabe S, Furusho A, Norifumi N, Hirakata S, Fukumoto Y
  • Organizer: American Heart Association (AHA) Scientific Sessions 2023
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Diverse role of spleen tyrosine kinase (Syk) in pathogenesis of aortic dissection (2023)
  • Author(s): Shibata R, Aoki H, Ohno-Urabe S, Nakao E, Hashimoto Y, Majima R, Hori-Hayashi M, Furusho A, Nishida N, Hirakata S and Fukumoto Y
  • Organizer: 第87回日本循環器学会学術集会
• [Presentation] The role of cellular senescence in aortic dissection (2023)
  • Author(s): Nakao E, Aoki H, Majima R, Hashimoto Y, Shibata R, Hori-Hayashi M, Ohno-Urabe S, Furusho A, Nishida N, Hirakata S and Fukumoto Y
  • Organizer: 第87回日本循環器学会学術集会