組織障害性HMGB1に着眼した肺虚血再灌流障害に対する新規戦略の確立

2022 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 20K09176
• Research Institution: Ehime University
• Principal Investigator: 大谷 真二 愛媛大学, 医学部附属病院, 助教 (10770779)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 山根 正修 岡山大学, 医歯薬学総合研究科, 准教授 (20432643) ; 豊岡 伸一 岡山大学, 医歯薬学総合研究科, 教授 (30397880) ; 杉本 誠一郎 岡山大学, 大学病院, 准教授 (40570148) ; 王 登莉 岡山大学, 医歯薬学総合研究科, 助教 (40815693) ; 西堀 正洋 岡山大学, 医歯薬学総合研究科, 特命教授 (50135943) ; 岡崎 幹生 岡山大学, 大学病院, 講師 (50467750) ; 三好 健太郎 岡山大学, 大学病院, 助教 (50534773) ; 阪口 政清 岡山大学, 医歯薬学総合研究科, 教授 (70379840)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2024-03-31
• Keywords: 虚血再灌流障害

Outline of Annual Research Achievements

①マウス肺門クランプモデルにおけるHMGB１の動態：HMGB１は通常核内に限局しているタンパクである。マウス左肺門クランプモデルにおいて、再還流後２時間までのHMGB１の血中濃度を測定したところ、HMGB１が時系列に沿って上昇することが確認された。また組織の免疫染色において、虚血再還流障害を加えた群では、HMGB１が核内よりむしろ細胞質で強く染色され、細胞障害性の刺激により核内から細胞質へ移動している様子が確認された。この現象はHMGB１抗体を投与することで抑制されたことから細胞障害によりHMGB１には自己分泌経路が出現し抗体投与によってその経路を停止させることができるのではないか、と考えられ
た。
②抗体投与による虚血再還流障害の抑制：HMGB1抗体を投与する事による虚血再還流障害の抑制効果を調べた。肺機能、組織障害の改善を生理学的、組織学的に確認することができた。
③抗体投与による抗炎症効果：HMGB1抗体を投与するとサイトカインの産生が低下することが確認された。HMGB1はRAGEやTLRといったレセプターのリガンドであり、MAPKの経路を介しサイトカイン産生を行っているが、HMGB1抗体によりMAPKの経路が抑制されることが示された。
④抗体投与によるアポトーシスの抑制：肺組織の細胞死を定量するため組織でのアポトーシスを検索した。虚血性再還流障害によるアポトーシスが抗体投与により抑制されていることが確認された。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

本研究の目的であるマウス虚血再灌流障害モデルにおいてHMGB1の動態と抗体投与による治療可能性の検証については概ね示された．

Strategy for Future Research Activity

研究結果をより精緻に達成するための追加-再現実験等を行う．

Causes of Carryover

追加研究の調整により次年度使用が生じた．