The structural analysis of the binding inhibition mechanism of local anesthetics using cryo-electron microscopy.

2022 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 20K09193
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 55050:Anesthesiology-related
• Research Institution: Wakayama Medical University (2021-2022); Nagoya University (2020)
• Principal Investigator: Irie Katsumasa 和歌山県立医科大学, 薬学部, 准教授 (20415087)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: イオンチャネル / 局所麻酔薬 / 構造生物学 / 電気生理学

Outline of Final Research Achievements

Because of insufficient resolution of single-particle analysis with cryo-electron microscopy, it was not possible to determine the binding mode of local anesthetics with ion channel, which is the original purpose. But, mutant analysis was performed to identify residues that interact with residues involved in the recognition of local anesthetics. Furthermore, structural analysis and molecular dynamics simulations revealed the role of the residue. It was known that local anesthetics ionize when they bind to ion channels and exert their functions, providing important insights into how ionized local anesthetics stay in the channels.

Free Research Field

構造生理学

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

局所麻酔剤は広く使われる薬剤でありながら、未だにこれによる事故が起きています。そのため、より副作用の少ない局所麻酔剤の開発が期待されています。本研究成果は局所麻酔剤の結合の対象分子であるナトリウムチャネルと麻酔剤の結合状態ついての知見を与えるものです。この結合機構が明らかになることで、既存の局所麻酔剤のどの部分を改良すればよいかの知見を得ることができます。本研究では結合に重要になるイオンチャネルのアミノ酸を明らかにし、どのように結合するかを丹念に調べることができました。
よって、今後さらなる研究を進めていくことでより安全な局所麻酔剤の開発につながることが期待されます。