Protein kinase Dの肺高血圧症への関与解明と核酸医薬による制御

2020 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 20K09225
• Research Institution: Yokohama City University
• Principal Investigator: 水野 祐介 横浜市立大学, 附属病院, 准教授 (80433192)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 菅原 陽 横浜市立大学, 医学研究科, 客員講師 (00596413) ; 古賀 資和 横浜市立大学, 医学部, 助教 (00637233)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: protein kinase D / PKC / 血管収縮 / ROCK

Outline of Annual Research Achievements

Protein kinase Dは細胞骨格、運動、増殖、DNA合成、代謝等、細胞内で主要な役割を担い、生理的、病理的にも多数の機能を担う。心収縮、代謝等の心血管機能への報告が増加しており、心肥大、心不全の新たな治療標的の一つとされている。一方、PKDの血管障害における役割は殆ど分かっていない。我々はPKD活性が、既知のPKCやROCK依存性経路とは独立したbranchを形成して血管収縮に関与していることを見出した。更に、肺高血圧患者の肺組織においてPKD活性の上昇が報告され、実験的高血圧動物の血管からもPKD活性上昇の報告されている。
我々は、肺高血圧を含む血管障害にPKDが関与していると仮説を立て、モノクロタリン誘発肺高血圧ラット、培養肺血管平滑筋細胞等を用いて検討している。PKDが肺高血圧ラット肺血管において、発現と活性が亢進していることを見出し、またPＫＤ阻害剤投与により肺血管弛緩と右室圧低下をきたすことが分かった。肺高血圧ラット肺血管においてＰＫＤの活性経路とeffectorを検索しており、今後の新たな肺高血圧治療へ可能性を探索する。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

モノクロタリン誘発肺高血圧ラットにおける、PKD活性化とその活性経路の探索について、動物実験を進めており概ね順調に進展している。引き続きPKD活性関連経路の特定を行っている。

Strategy for Future Research Activity

今後は、PKD阻害剤及び、PKD knock-downを用い、肺高血圧ラットにおける循環動態、PKD関連経路への影響を検討していく。

Causes of Carryover

実験が概ね順調に推移し、条件設定等の実験が少なく済んだと同時に、謝金等も生じなかった。