Identification of genetic factors involved in effects and side-effects of pain treatment in cancer patients and its application to palliative care

2020 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 20K09259
• Research Institution: Tokyo Metropolitan Institute of Medical Science
• Principal Investigator: 西澤 大輔 公益財団法人東京都医学総合研究所, 精神行動医学研究分野, 主席研究員 (80450584)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 池田 和隆 公益財団法人東京都医学総合研究所, 精神行動医学研究分野, 分野長 (60281656)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2024-03-31
• Keywords: 疼痛 / オピオイド / 緩和医療 / 遺伝要因 / GWAS

Outline of Annual Research Achievements

モルヒネ等のオピオイド物質は強力な鎮痛薬としても広く利用されている。但し、その鎮痛作用には個人差が大きいことがよく知られており、そのことが効果的な疼痛治療の妨げとなっている。オピオイド系鎮痛薬の個人差には、環境要因以外に遺伝要因も寄与すると考えられるが、実際のがん患者において投与されているオピオイドの量と種類による鎮痛効果や副作用の個人差に対しては未だ網羅的な遺伝子要因の探索研究は行われておらず、詳細については未解明の部分も多い。そこで、本研究は、がん患者における疼痛治療の効果及び副作用に関わる遺伝子多型の分布の関連を網羅的に調査し、疼痛治療の効果及び副作用のリスクマーカーとしての有用性を検討することを目的とする。
当該年度においては、対象サンプルの収集に加えて、網羅的遺伝子多型判定及び品質評価を行った。
サンプル収集に関しては、研究代表者の所属研究室で以前より収集されていた、オピオイド鎮痛薬の投与なども伴うがん患者のサンプルが引き続き収集され、当該年度末までに合計429程度となった。
また、患者検体DNAサンプルの一部の233程度のサンプルに対して、Infinium Asian Screening Array-24 Kit（イルミナ社）の高密度アレイを用いた網羅的遺伝子多型判定を行ったところ、Call rateは2サンプルを除き0.95以上（5サンプルを除き0.98以上）となり、高率で実験が問題無く進行した。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

当該年度の研究において、サンプル収集に加えて、網羅的遺伝子多型判定及び品質評価がほぼ予定通りに進行したため。

Strategy for Future Research Activity

今後は、当該年度までの研究において行っていた網羅的遺伝子多型判定及び品質評価を引き続き行う。
また、纏まった遺伝子多型データが揃い次第、網羅的な関連解析を行う。臨床データとの網羅的な関連解析においては、可能であればサンプルセットを2分割し、探索用、検証用として用いて、再現性を確認し、偽陽性を防ぐ。関連解析において有意な関連が見出された多型に関しては、それが含まれる連鎖不平衡ブロックにおける他の多型などに関しても必要に応じてさらにジェノタイピングを行い、最有力候補多型（最もcausativeと考えられる多型）を同定する。また、必要に応じてImputation法などにより解析用多型データを補完し、より詳細な解析を行う。

Causes of Carryover

（理由）
基本的には当初の研究期間内に全額を使用すべく計画的に執行したが、年度末近くになっても実験が引き続いており、本年度達成できなかった実験及び解析を次年度に行うこととなった。
（使用計画）
物品費（実験用試薬及びプラスチック製品等）、旅費（研究成果発表目的の国内外旅費及び研究打合せ目的の出張費等）、その他（論文校閲費・投稿料・別刷費等研究成果発表費用）に対して使用予定である。

Research Products

• [Journal Article] Cold pain sensitivity is associated with single-nucleotide polymorphisms of PAR2/F2RL1 and TRPM8 (2021)
  • Author(s): Soeda M, Ohka S, Nishizawa D, Hasegawa J, Nakayama K, Ebata Y, Ichinohe T, Fukuda K, Ikeda K
  • Journal Title: Mol Pain Volume: 17 Pages: 174480692110020
  • DOI: 10.1177/17448069211002009
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Genome-wide association study identifies candidate loci associated with chronic pain and postherpetic neuralgia (2021)
  • Author(s): Nishizawa D, Iseki M, Arita H, Hanaoka K, Yajima C, Kato J, Ogawa S, Hiranuma A, Kasai S, Hasegawa J, Hayashida M, Ikeda K
  • Journal Title: Mol Pain Volume: 17 Pages: 174480692199992
  • DOI: 10.1177/1744806921999924
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Effects of rs958804 and rs7858836 single-nucleotide polymorphisms of the ASTN2 gene on pain-related phenotypes in patients who underwent laparoscopic colectomy and mandibular sagittal split ramus osteotomy (2021)
  • Author(s): Inoue R, Nishizawa D, Hasegawa J, Nakayama K, Fukuda K, Ichinohe T, Mieda T, Tsujita M, Nakagawa H, Kitamura A, Sumikura H, Ikeda K, Hayashida M
  • Journal Title: Neuropsychopharmacol Rep Volume: 41(1) Pages: 82-90
  • DOI: 10.1002/npr2.12159
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Polygenic risk scores for late smoking initiation associated with the risk of schizophrenia (2020)
  • Author(s): Ohi K, Nishizawa D, Muto Y, Sugiyama S, Hasegawa J, Soda M, Kitaichi K, Hashimoto R, Shioiri T, Ikeda K
  • Journal Title: npj Schizophrenia Volume: 6(1) Pages: 36
  • DOI: 10.1038/s41537-020-00126-z
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Genetic associations of single nucleotide polymorphisms in the L-DOPA receptor (GPR143) gene with severity of nicotine dependence in Japanese individuals, and attenuation of nicotine reinforcement in Gpr143 gene-deficient mice (2020)
  • Author(s): Masukawa D, Nishizawa D, Kanai K, Kitamura S, Kasahara Y, Hashimoto T, Takahagi R, Hasegawa J, Nakayama K, Sato N, Tanioka F, Sugimura H, Ikeda K, Goshima Y
  • Journal Title: J Pharmacol Sci Volume: 144(2) Pages: 89-93
  • DOI: 10.1016/j.jphs.2020.07.003
  • Peer Reviewed
• [Presentation] A gene related to herpes zoster or post-herpetic neuralgia has impacts on varicella-zoster virus infection or replication (2021)
  • Author(s): Ohka S, Nishizawa D, Yamada S, Hasegawa J, Fukui Y, Iseki M, Hiranuma A, Arita H, Hanaoka K, Yajima C, Kato J, Ogawa S, Kasai S, Ebata Y, Nakayama K, Hayashida M, Fukushi S, Saijo M, Ikeda K
  • Organizer: CINP 2021 Virtual World Congress
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] rs2243057 single nucleotide polymorphism of the protease-activated receptor 2 gene associated with pain sensitivity and chronic pain (2021)
  • Author(s): Soeda M, Ohka S, Nishizawa D, Manabu S, Hasegawa J, Iseki M, Hiranuma A, Arita H, Hanaoka K, Yajima C, Kato J, Ogawa S, Kasai S, Ebata Y, Nakayama K, Hayashida M, Fukuda K, Ichinohe T, Ikeda K
  • Organizer: CINP 2021 Virtual World Congress
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Genome-wide association study identifies genetic polymorphisms associated with estimated minimal effective analgesic concentration of fentanyl in patients undergoing laparoscopic-assisted colectomy (2021)
  • Author(s): Nishizawa D, Mieda T, Tsujita M, Nakagawa H, Yamaguchi S, Kasai S, Hasegawa J, Nakayama K, Ebata Y, Kitamura A, Shimizu H, Takashima T, Hayashida M, Ikeda K
  • Organizer: CINP 2021 Virtual World Congress
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Polygenetic risk scores for major psychiatric disorders among schizophrenia patients, their first-degree relatives and healthy subjects (2021)
  • Author(s): Ohi K, Nishizawa D, Shimada T, Kataoka Y, Hasegawa J, Shioiri T, Kawasaki Y, Hashimoto R, Ikeda K
  • Organizer: CINP 2021 Virtual World Congress
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] A gene associated with herpes zoster or post-herpetic neuralgia affects varicella-zoster virus infection or replication (2020)
  • Author(s): Ohka S, Nishizawa D, Yamada S, Hasegawa J, Fukui Y, Iseki M, Arita H, Hanaoka K, Kato J, Ogawa S, Hiranuma A, Kasai S, Nakayama K, Ebata Y, Hayashida M, Fukushi S, Saijo M, Ikeda K
  • Organizer: 59th Annual Meeting of The American College of Neuropsychopharmacology (ACNP 2020)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 痛みの精密医療への臨床からの挑戦 (2020)
  • Author(s): 住谷昌彦, 西澤大輔, 池田和隆
  • Organizer: 第42回日本疼痛学会
  • Invited
• [Presentation] 急性疼痛および慢性疼痛の個人差の遺伝子メカニズム (2020)
  • Author(s): 池田和隆, 西澤大輔, 大岡静衣, 福田謙一, 井関雅子
  • Organizer: 第42回日本疼痛学会
  • Invited
• [Presentation] 腹腔鏡補助下大腸切除術後におけるフェンタニルの最小有効鎮痛濃度推定値のゲノムワイド解析 (2020)
  • Author(s): 西澤大輔, 三枝勉, 辻田美紀, 中川秀之, 山口茂樹, 笠井慎也, 長谷川準子, 中山京子, 江畑裕子, 北村晶, 清水啓友, 高島忠之, 林田眞和, 池田和隆
  • Organizer: 日本人類遺伝学会第65回大会
• [Presentation] Genome-wide association study identifies genetic polymorphisms possibly associated with estimated minimal effective analgesic concentration of fentanyl in patients undergoing laparoscopic-assisted colectomy (2020)
  • Author(s): Nishizawa D, Mieda T, Tsujita M, Nakagawa H, Yamaguchi S, Kasai K, Hasegawa J, Nakayama K, Ebata Y, Kitamura A, Shimizu H, Takashima T, Hayashida M, Ikeda K
  • Organizer: The American Society of Human Genetics 70th Annual Meeting
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] ゲノムワイド関連解析（GWAS）による腹腔鏡補助下大腸切除術症例におけるフェンタニルの最小有効鎮痛濃度推定値と関連する遺伝子多型の同定 (2020)
  • Author(s): 西澤大輔, 三枝勉, 辻田美紀, 中川秀之, 山口茂樹, 笠井慎也, 長谷川準子, 中山京子, 江畑裕子, 北村晶, 清水啓友, 高島忠之, 林田眞和, 池田和隆
  • Organizer: NPBPPP2020合同年会
• [Presentation] ミタゾラム感受性関連遺伝子に関する研究 (2020)
  • Author(s): 小崎芳彦, 西澤大輔, 長谷川準子, 松浦信幸, 一戸達也, 池田和隆
  • Organizer: NPBPPP2020合同年会
• [Presentation] プロテアーゼ活性化受容体PAR2（protease-activated receptor 2）の遺伝子多型と痛み感受性及び慢性痛との関連 (2020)
  • Author(s): 添田萌, 大岡静衣, 西澤大輔, 井関雅子, 有田英子, 花岡一雄, 加藤実, 小川節郎, 平沼彩子, 長谷川準子, 中山京子, 林田眞和, 福田謙一, 一戸達也, 池田和隆
  • Organizer: NPBPPP2020合同年会
• [Presentation] 帯状疱疹・帯状疱疹後神経痛に関連する遺伝子Aの発現は、水痘帯状疱疹ウイルス感染細胞の細胞融合脳を亢進する (2020)
  • Author(s): 大岡静衣, 西澤大輔, 山田壮一, 長谷川準子, 福井良子, 井関雅子, 有田英子, 花岡一雄, 加藤実, 小川節郎, 平沼彩子, 笠井慎也, 中山京子, 江畑裕子, 林田眞和, 福士秀悦, 西條政幸, 池田和隆
  • Organizer: NPBPPP2020合同年会
• [Remarks] 公益財団法人東京都医学総合研究所「依存性物質プロジェクトホームページ」
  • URL: http://www.igakuken.or.jp/abuse/index.html