Neutrophils induce cerebral vasospasm after subarachnoid hemorrhage through receptor for advanced glycation endproducts

2022 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 20K09343
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 56010:Neurosurgery-related
• Research Institution: Kanazawa University
• Principal Investigator: Ishii Hiroshi 金沢大学, 医学系, 助教 (90634171)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: くも膜下出血 / 脳血管攣縮 / RAGE / 好中球

Outline of Final Research Achievements

We started to study how neutrophil RAGE induces cerebral vasospasm (CVS) after subarachnoid hemorrhage (SAH).

Results 【1】We found by using transwell culture system that clot-derived HMGB1-neutrophil RAGE pathway triggered neutrophil migration and neutrophil extracellular trap. As a downstream molecule of RAGE in neutrophil, we identified active Rho using Western blotting.【2】 Neutrophil elastase (NE) was found to aggravate CVS after SAH in WT mice. 【3】 Autonomic nerve-mediated micro-vasoconstriction mechanism after SAH was found. Whether the orchestrated mechanism between neutrophils and autonomic nervous system is involved in early brain jury and cerebral vasospasm after SAH is under investigation.

Free Research Field

脳神経外科、脳卒中、神経炎症、神経免疫、中枢神経系外傷

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

これまでくも膜下出血（SAH）後の脳血管攣縮（CVS）の治療標的としては脳血管自体のRhoシグナルやエンドセリンシグナルを対象にした治療薬が日本では認可されてきた。ところが今回我々が発見した新規CVS誘導機構は、血管が攣縮する遥か早くにRAGE依存的に末梢血や骨髄の好中球が脳血管に遊走、浸潤することで引き起こされることによるものだと解明された。今後好中球のRAGEを介したシグナルを標的とすることでより早期により効果的な治療効果が期待される。これによりCVSだけでなくCVSに先行すると想定される早期脳損傷（EBI）の病態機構である可能性が示唆されたためEBIおよびCVS両者の治療標的となりうる。