2021 Fiscal Year Research-status Report
New insights on Clinical potential of IgM antibodies in transplantation
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20K09525
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| Research Institution | National Center for Child Health and Development |
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Principal Investigator |
松田 佳子 国立研究開発法人国立成育医療研究センター, RI管理室, リサーチアソシエイト (90790303)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | B－1細胞 / B－2細胞 / IgM抗体 / ドナーHLA抗原 / in vitroアッセイ系 / 抗体関聯型拒絶反応 / 液性免疫 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
ABMR制御において従来は診断法としてIgG抗体が着目されてきた。一方でIgM抗体は自然抗体が主であり、抗原特異的抗体のビーズへの結合を阻害する、非特異的反応が多いなどの理由で臨床的意義が認められてこなかった。我々はIgM抗体に胚中心反応を経験し、抗原に高親和性を有するB-2細胞由来IgM抗体が含まれていること、自然抗体の存在によりこれらの抗原特異的抗体のビーズ法による検出が阻害されている可能性に着目した。よってB－2細胞由来抗体の抗原特異性を解析するためにB-2細胞のみを選択的に抗体産生細胞まで分化誘導可能なin vitroアッセイ系を確立し、このアッセイ系を利用することで移植後患者においてドナ-HLA抗原高親和性IgMメモリ－B細胞分化の検出はIgGメモリ－B細胞分化の予測因子になりうること、つまりABMR発症の早期診断法としての可能性を有することを明らかにした。また従来の免疫抑制療法に対する感受性をドナ-HLA抗原高親和性IgGメモリ－B細胞とIgMメモリ-B細胞で比較し、IgMメモリ－B細胞においてより高い感受性を有し、In vitroアッセイ系を利用したドナ-HLA抗原高親和性IgMメモリ－B細胞分化の検出は早期診断法としてのみでなく、より低侵襲な免疫抑制療法でのABMR発症予防に有用であることが示唆された。
またB-1細胞由来IgM抗体とB-2細胞由来IgM抗体の移植臓器に対する役割の違いについては実際の移植後患者の血清の抗原特異性について解析を行い、IgG抗体を同時に解析することでIgM抗体産生細胞の由来を予測した。結果、新規DSA産生症例においてABMR発症群とstable群で分類し、比較検証したところ、ドナ-HLA抗原高親和性IgG抗体は両群ともに検出されたがIgM抗体はstable群ではドナ-HLA抗原高親和性IgM抗体が自然抗体と比べ有意に検出された。よってB－2細胞由来IgM抗体は抗原-抗体反応の抑制もしくは移植臓器保護に有用である可能性が明らかになった。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
実際の臨床検体において確立されたin vitroアッセイ系を利用することでドナーHLA抗原高親和性IgMメモリ－B細胞のABMR発症の早期診断法としての有用性を明らかにすることができた。また新規DSA陽性症例における病態と血清中に検出されたIgM抗体産生細胞の由来との関連性を検証した結果、B-2細胞由来IgM抗体は抗原-抗体反応の沈静化、移植臓器保護に関与する、B-1細胞由来自然IgM抗体とは移植臓器に対する関与法が異なるなどの可能性が示唆され、臨床応用のために必要な今後の研究方針を明確にすることができた。
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| Strategy for Future Research Activity |
ドナーHLA抗原高親和性IgMメモリ－B細胞の分化検出法のABMR発症の早期診断法としての信頼性を高めるためにIgMメモリーB細胞のIgGへのクラススイッチ、IgGメモリ－B細胞の形質細胞への分化を誘導する環境因子などを臨床検体を用いて明らかにする。
またB-1とB-2細胞由来IgM抗体の移植臓器に対する関与メカニズムを明らかにするためにマウスモデルなどの利用を検討し、臨床応用への可能性を検証する。
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| Causes of Carryover |
新型コロナにて基礎研究に遅れがでたため、消耗品の使用が予定より少なかった。
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