ヒト口腔癌における制御性T細胞の新規制御メカニズムの解明と治療への応用

2020 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 20K09911
• Research Institution: Nagoya City University
• Principal Investigator: 今井 優樹 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 講師 (30440936)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 志馬 寛明 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 講師 (70372133)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: 補体 / 口腔癌

Outline of Annual Research Achievements

自然免疫を担う補体タンパク質であるC3aおよびC5aは補体活性化によって産生され、それぞれのレセプター（C3aR、C5aR）を発現する免疫細胞を遊走または活性化することで、病原微生物の侵入を防いでいる。一方、腫瘍に対しては負の働きが多く、がん細胞の産生したC3およびC5が癌組織局所でC3aおよびC5aに分解され、がん細胞の増殖・転移を促進することが報告されている。また、C3aRやC5aRの阻害剤を用いたマウス腫瘍モデルの研究では、C3aRやC5aR阻害剤投与により、細胞障害性T細胞（CTL）の活性化をはじめとする抗腫瘍免疫を高めるとともに、癌組織中の制御性T細胞（Treg）や骨髄由来抑制細胞（MDSC）の比率および抑制性サイトカインやCTLA-4の発現が減少する報告が多数ある。すなわち、癌微小環境で生じたC3aやC5aが、C3aRおよびC5aRを介してTregを誘導し、抗腫瘍免疫を抑制する。しかしながら、抗腫瘍免疫応答の抑制に中心的な働きを担うTregに対してC3aRおよびC5aRがどのように作用するかは未だに明らかでない。これらの報告はマウスモデルのみでヒトの腫瘍浸潤リンパ球（TIL）を用いたC3aRおよびC5aRの検討は皆無である。そこで本研究でヒト口腔癌においてC3aRおよびC5aRがどのようにTregを活性化し、抗腫瘍免疫を制御しているのかの解明を試みた。今年度は、公開されている頭頸部癌のデータベースを用い、Tregのマスター転写Foxp3とC3aRおよびC5aRの発現レベル解析したところ、C3aRとC5aRのmRNA発現はともにFoxp3と強い相関があり、Tregに対してC3aRおよびC5aRのシグナルの関与が強く示唆された。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

コロナ禍で、臨床サンプルを得ることが難しい状況下であったため、それらを用いた解析は思うように進められなかった。
しかしながら、近年めざましい発展を遂げているデータベースなどを活用した新たな解析方法により、C5a等の補体系タンパクのTreg誘導を明らかにすることができた。

Strategy for Future Research Activity

コロナ禍で、臨床サンプルを得ることが難しい状況下が続く可能性が高いので、データベース解析を用いて、C3aやC5aによる抗腫瘍免疫応答の制御の解析を進める。
臨床サンプルが得られれば、それらを用いてヒト口腔癌浸潤TregのC3aRおよびC5aR発現と癌組織浸潤CTLとの関連性をフローサイトメーターで解析する。

Causes of Carryover

コロナ禍で臨床サンプルを用いた研究が凍結されたため、それらを用いた試薬の購入しなかった。また、一部実験消耗品は物品の納入が未定や延期のものが多く、購入できなかった。

Research Products

• [Journal Article] Reply to Slominski et al.: UVB irradiation induces proenkephalin + regulatory T cells with a wound-healing function. (2021)
  • Author(s): Shime H, Odanaka M, Tsuiji M, Matoba T, Imai M, Yasumizu Y, Uraki R, Minohara K, Watanabe M, Bonito AJ, Fukuyama H, Ohkura N, Sakaguchi S, Morita A, Yamazaki S
  • Journal Title: Proc Natl Acad Sci USA Volume: 118 Pages: e2021919118
  • DOI: 10.1073/pnas.2021919118.
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Proenkephalin + regulatory T cells expanded by ultraviolet B exposure maintain skin homeostasis with a healing function. (2020)
  • Author(s): Shime H, Odanaka M, Tsuiji M, Matoba T, Imai M, Yasumizu Y, Uraki R, Minohara K, Watanabe M, Bonito AJ, Fukuyama H, Ohkura N, Sakaguchi S, Morita A, Yamazaki S
  • Journal Title: Proc Natl Acad Sci USA Volume: 117 Pages: 20696-20705.
  • DOI: 10.1073/pnas.2000372117.
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Presentation] Skin regulatory T cells possessing a healing function are expanded by ultraviolet-B exposure (2020)
  • Author(s): Yamazaki S, Shime H, Odanaka M, Tsuiji M, Matoba T, Imai M, Yasumizu Y, Uraki R, Minohara K, Watanabe M, Bonito A, Fukuyama H, Ohkura N, Sakaguchi S, Morita A
  • Organizer: The 45 th Annual Meeting of the Japanese Society for Investigative Dermatology