TPN related metabolic disorders and hepatic dysfunction depend on epigenetic factors

2022 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 20K11603
• Research Institution: Osaka University
• Principal Investigator: 田附 裕子 大阪大学, 大学院医学系研究科, 准教授 (10397698)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 出口 幸一 大阪大学, 大学院医学系研究科, 特任助教(常勤) (00747082) ; 米山 知寿 大阪大学, 医学部附属病院, 医員 (00839368) [Withdrawn] ; 當山 千巌 大阪大学, 医学部附属病院, 医員 (10839369) [Withdrawn] ; 奥山 宏臣 大阪大学, 大学院医学系研究科, 教授 (30252670) ; 野村 元成 大阪大学, 大学院医学系研究科, 助教 (40546909) ; 塚田 遼 大阪大学, 医学部附属病院, 医員 (70838747) [Withdrawn] ; 東堂 まりえ 大阪大学, 医学部附属病院, 医員 (50882239)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: 腸管不全 / 肝機能障害 / 中心静脈栄養

Outline of Annual Research Achievements

腸管不全患者にとって中心静脈栄養（TPN）は重要な栄養供給源である。しかし腸管不全患者における肝機能障害（IFALD）は重篤な合併症の一つである。しかしIFALDの原因は多岐に及びしばしば不可逆性であり、その治療は極めて困難であるが、根本的な治療方法の開発には至っていない。近年、胎児期～新生児期に外的に受けたDNAメチル化などの遺伝子発現制御機構により種々の病態の易発現性に相違があることに注目が置かれている。そこで、治療奏効性の違いを、疾患特異的・後天的に代謝関連遺伝子に生じたエピジェネティクなDNAメチル化による肝機能障害や腎機能障害・耐糖能異常などの易発現性の違いにと仮定した。エピジェネティクスにおけるDNAメチル化に注目し、腸管不全モデルにおける中心静脈栄養に合併する肝機能障害の易発現性のメカニズムを解明することで、個別化された長期TPN患者における代謝異常や肝機能障害の新規治療の可能性を探索することを目的とした。
研究には動物モデルを使用した。腸管不全モデルとして、体重80g前後のマウスを用い、短腸症モデル、中心静脈栄養モデルを作成した。当初マウスで開始したが術後経過が安定しないため一部モデルをラットへ変更し研究を継続した。なお短腸症においてはマウスで短腸症モデルが作成できる機会もあり、さらに技術を向上中である。またTPN後の腸管不全動物モデルにおける2次ストレスによるPPARsおよびFGF21の発現の変化とDNAメチル化の解析をおこなったが、モデルの安定性が得られなかった。
しかし、TPNモデルからRNAを抽出し、遺伝子のプロファイリングを行うことは可能であった。
結果として、安定した腸管不全モデルの維持が難しく、目標とした研究が推進できない面も多かったが、RNAシークエンスにより、その遺伝子の傾向を得ることができた。この結果を新規治療へつなげていく予定である。