2021 Fiscal Year Research-status Report
Risk assessment method of sick building syndrome onset based on esterase activity in skin
| Project/Area Number |
20K12210
|
|---|
| Research Institution | Josai University |
|---|
Principal Investigator |
畑中 朋美 城西大学, 薬学部, 教授 (10198749)
|
|---|
| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
馬渕 智生 東海大学, 医学部, 教授 (30408059)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
|
| Keywords | シックハウス症候群 / フタル酸エステル / 経皮吸収 / エステラーゼ / リスク評価 / カルボキシルエステラーゼ / 神経障害標的エステラーゼ |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
シックハウス症候群の原因物質の一つであるフタル酸エステルの経皮吸収および皮膚内代謝に及ぼすエステラーゼの影響について、本年度はカルボキシルエステラーゼ（CES)と神経障害標的エステラーゼ（NTE)に焦点を当て研究し、以下の成果を得た。
我々は、フタル酸ジブチル（DBP)はその活性代謝物であるフタル酸モノブチル（BP)として皮膚から吸収されるが、セリンプロテアーゼ阻害剤であるフルオロリン酸ジイソプロピル（DFP）を併用すると皮膚表面に留まることを既に報告している。そこで、ヒト皮膚ホモジネートを作成してDBPの代謝挙動を評価した。皮膚ホモジネートによりDFPはBPに加水分解されたが、この加水分解反応はDFPにより阻害された。また、皮膚内には異物代謝酵素であるCESファミリーのうちCES1とCES2が存在し、その分布量は個体間で著しく変動することも見出している。そこで、DFPの場合と同様に、CES１阻害剤であるロペラミド塩酸塩とCES2阻害剤であるビス(4-ニトロフェニル）リン酸を用いて皮膚ホモジネートによるDBP代謝実験を行ったところ、両阻害剤によりDBPの皮膚内代謝は抑制された。これらのことから、フタル酸エステルの皮膚内代謝に及ぼすCESの寄与は大きく、CES活性に依存して皮膚からの吸収量が変動する可能性が示唆された。
一方、シックハウス症候群患者の単核球中NTE活性は健常人に比較して高いことや、NTEの本体であるPNPLA6を皮膚内で過剰発現している遺伝子改変マウスは、フタル酸エステルの経皮吸収性が野生型マウスに比べて高いことも報告している。そこで、PNPLA6ヘテロノックアウトマウスの皮膚ホモジネートによるDBP代謝実験を行った。しかし、遺伝子変異マウスと野生型マウス間で代謝速度に差は認められず、フタル酸エステルの経皮吸収に対するNTEの寄与は小さいと推察された。
|
| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
昨年度は研究材料の入手や実験の実施に対するコロナ禍の影響が大きかったが、今年度は問題なく研究が進捗した。また、NTEヘテロノックアウトマウスの入手が可能となったことから、当初予定していたフタル酸エステルの経皮吸収に及ぼすCESの影響のみならず、NTEの影響についても検討することができ、研究の幅が広がった。今後はCESに焦点を絞り、フタル酸エステルの経皮吸収における機能解析に注力していく所存である。
|
| Strategy for Future Research Activity |
今年度、フタル酸エステルのヒト皮膚内代謝に及ぼすCESの寄与が大きいことが明らかとなったため、次年度はCES阻害剤を用いてBPの経皮吸収に及ぼす影響を評価する。また、皮膚内のCESの分布量や活性、DBPの経皮吸収量のデータを蓄積し、これらの因子間の相関関係を評価する。その結果に基づき、フタル酸エステルの経皮吸収における個体差の原因を推察するとともに、シックハウス症候群の診断や治療への応用について提言する足掛かりとする。
|
| Causes of Carryover |
ほぼ全額使用したが、端数を次年度の繰り越し、物品費として使用する予定である。
|
Research Products
(3 results)
