2021 Fiscal Year Research-status Report
A comparative neurocognitive study in autistic patients and animal models on the mechanism of perceptual enhancement
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20K14262
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| Research Institution | Kyorin University |
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Principal Investigator |
渥美 剛史 杏林大学, 医学部, 助教 (90781005)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | 自閉症 / 感覚過敏 / マウス / fMRI / 時間認知 / 抑制機能 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
自閉症スペクトラム障害（ASD）では、無関係な情報にも逐一引きつけられる特異な注意機能や、些細な刺激への感覚過敏がみられる。これらは、刺激の局所情報処理が優位であるASDの知覚機能の亢進を反映するものと考えられる。ASDの知覚機能亢進や感覚過敏が脳内の抑制性制御異常に起因すると考え、時間情報処理の側面からこれを検討した。
自閉症関連遺伝子の変異の影響を分析するため、マウスをモデルとした実験系の確立を試みた。マウス両側ヒゲ近傍へエアパフを連続呈示し、後続側への応答を強化する時間順序判断課題（TOJ）を用い、課題に非関連なLED呈示による空間的注意が標的刺激対の時間分解能に与える影響を分析した。先発刺激呈示側へLEDを先行して呈示したところ、LED非呈示の場合よりも分解能が向上した。本課題は、時間情報処理へ注意が与える影響について、マウスモデルでの解析に有用であるといえる。
ASD者を対象に、視覚TOJを用いて時間情報処理へ干渉する要素と感覚過敏との関連を検討した。通常TOJでは、課題に関連した標的刺激対に知覚的群化を生じる図形を用いると、これらの2刺激の時間分解能が低下する。妨害刺激と群化図形を組み合わせた実験では、ASD者では群化により分解能が低下したが、定型発達者（TD）では効果がなかった。またASD者では、群化による分解能低下が小さいほど、強い感覚過敏がみられた。さらに、視覚TOJへ情動関連画像の呈示が与える影響をfMRIにより分析した。課題関連な2刺激の直前に「恐怖」を示す画像を呈示したところ、ASD者では課題成績が低下した。またASD群ではTDに比べ、情動反応を制御する前頭前野領域で脳活動（BOLD信号）が低下していた。一連の実験から、ASD者では空間情報や情動等の課題非関連な情報処理が抑制されず、前者は感覚過敏とは別の認知神経基盤に起因していることが示唆された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
現在までに、ASD者を対象とした妨害刺激と知覚的群化が時間分解能に与える影響と感覚過敏との関連について論文投稿を済ませ、査読を受けている。またマウスの時間分解能へ注意が与える影響についても論文投稿を行い、すでに査読結果を受けて修正を行っている。当該年度には、課題非関連な刺激呈示が時間分解能に与える影響についてfMRI実験を開始し、これまでにASD者11名、TD者9名のデータを解析し終えた。現在もデータ追加を進めており、研究はおおむね順調に進展しているといえる。この実験に先立ち、嫌悪顔を表す画像が直後の時間順序判断の分解能が亢進することを行動解析にて示した研究を国際誌面上にて報告した（Chakrabarty et al., 2021, European Journal of Neuroscience）。現在進行中のMRI実験は、情動反応ごとの時間情報処理への効果について、さらにその認知神経メカニズムを理解する上で重要であると考えている。また、時間分解能の向上と感覚過敏のメカニズムをある時間系列における感覚刺激の信号強化と考え、心理物理学的な検証を開始した。強度が即座にピークに達する刺激と緩やかに到達する刺激それぞれを用いた実験により、これまでにTD者では触覚TOJにおいて後者で時間分解能が低下する一方、ASD者ではその効果がみられないことを見出している（井手・渥美，2021，NEURO2021で報告）。顕著性が低い感覚刺激に対しても、ASDでは高い処理精度を示すことが示唆された。
マウスを用いた実験については、東京薬科大学の篠田陽准教授から自閉症関連遺伝子の一つであるCaps2の変異型系統を譲り受け、報告者の所属教室にて繁殖を進めている。当教室ですでに繁殖している、抑制性神経伝達物質であるGABA等の放出を制御するシンタキシン1Aのノックアウトマウスと併せて、時間認知課題への訓練へ用いるべく、準備を進めている。
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| Strategy for Future Research Activity |
ASDにおける抑制性機能と時間認知、感覚過敏の関連について、MRIや経頭蓋磁気刺激（TMS）を用いた研究を進める。ASDにおける知覚機能の亢進は、不要な局所情報への選好に特徴づけられるが、感覚過敏も含め、これらは特定の刺激への顕著性が強められる現象として捉えることができる。今後は、時間認知課題において背景ノイズの操作等により標的刺激の顕著性を変化させたときの分解能と過敏性との関連を検討する。そのさいASD者を対象に、時間認知に強く関連する領域のGABA濃度をMRスペクトロスコピーで計測し、顕著性変化による分解能への影響との関連を分析する。さらに同一課題を用い、TD者に対し、TMSの発展型である四連発磁気刺激（QPS）による当該脳部位への介入が分解能へ与える影響を分析する。QPSでは興奮／抑制系の神経可塑性を誘導し、ヒト被験者における神経応答の強さを変化させることが可能である。これにより、標的脳部位における興奮／抑制（E/I）バランスが感覚刺激の時間処理向上に起因することを確認する。現在、触覚・視覚TOJ実験用の装置とプログラムを作成し、パラメータ決定のためのパイロット実験を進めている。
マウスの実験では、自閉症関連遺伝子の変異型マウス2系統（Caps2・シンタキシン1A）を導入済みである。また、内野茂夫帝京大学教授と篠田陽東京薬科大学准教授より、ASDにおいて7割で変異のみられるShank3のノックアウトマウスを譲り受ける予定である。これらモデルマウスを用いて、時間認知課題における分解能向上を確認する。また、脳内の時間認知関連領域における電気生理・薬理学的な操作が野生型と同等な分解能を誘導することを確認する。譲渡されたマウスの一部は、時間認知課題を訓練すべく給餌・給水を制御する装置にて飼育を開始し、実験に備えている。
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| Causes of Carryover |
前年度に引き続き、感染症対策のため、参加を予定していた国際学会がWebオンライン開催になり、また共同研究者との打合せのための出張も困難で、旅費を使用しなかった。さらにTMS実験などの実験装置を安価で自作することができたため、次年度使用額が発生した。
次年度はすでに国内学会出張を予定しており、感染状況に応じて他機関の共同研究者との打ち合わせも行う予定である。
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