2022 Fiscal Year Annual Research Report
新規糖尿病モデルマウスにおける、インスリン分泌不全原因遺伝子の同定と機能解析
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20K15708
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| Research Institution | National Center for Global Health and Medicine |
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Principal Investigator |
中野 堅太 国立研究開発法人国立国際医療研究センター, 研究所, 動物実験施設 専任研究員 (10753189)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | 糖尿病 / インスリン / インスリン分泌不全 / インスリン分泌制御 / 遺伝子改変マウス / ゲノム編集マウス |
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| Outline of Annual Research Achievements |
Insulin hyposecretion(ihs)マウスは非肥満とインスリン分泌不全を特徴とする新規糖尿病モデルマウスである。本研究は、ihsマウスの糖尿病の原因遺伝子を同定し、その機能を明らかにすることを目的とした。ihsマウスを用いた、遺伝学的な解析、および膵島における遺伝子発現解析の結果、ihsマウスの膵島において完全な発現消失を示す有力な候補遺伝子を同定した。本遺伝子の糖代謝へ与える影響を明らかにするため、本遺伝子のノックアウト(KO)マウスを樹立し、このKOマウスを用いた解析から下記の5点を明らかにした。
①膵島に形態的異常は認められない
②経口糖負荷試験において耐糖能異常と低インスリン血症を呈する
③膵灌流実験において正常なインスリン分泌を示す
④インスリン分解能は正常である
また、本遺伝子をKOした培養細胞を用いたRNA-seqの結果では、膵島で発現することが確認されている神経伝達物質受容体の発現が大きく変化しており、さらに、in silicoの解析では本遺伝子とこれら受容体が相互作用することが予測された。膵灌流実験は、糖負荷試験とは異なり生体内で見られる液性因子や神経制御によるインスリン分泌調節機構の影響を受けないことが知られている。以上の結果から、我々が同定した遺伝子は生体内でのみ機能する、液性因子や神経ネットワークを介した非典型的なインスリン分泌制御機構に関与し、糖負荷後の血中インスリン濃度を間接的に制御する因子であることが示唆された。
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