2021 Fiscal Year Annual Research Report
HIV根治治療に向けたPKC C1aおよびC1bドメイン結合性リガンドの探索研究
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20K15951
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| Research Institution | Tokyo Medical and Dental University |
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Principal Investigator |
辻 耕平 東京医科歯科大学, 生体材料工学研究所, 准教授 (50866639)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | HIV / エイズ (AIDS) / タンパク質リン酸化酵素 / スクリーニング / Protein Kinase C (PKC) / 潜伏感染 / kick & kill / ジアシルグリセロール |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究ではヒト免疫不全ウイルス (HIV) 根治治療を指向したタンパク質リン酸化酵素C (PKC) C1bドメイン結合性リガンド探索のための活性評価系の確立および新規PKC活性化剤の探索研究を行った。HIVは後天性免疫不全症候群 (AIDS) の原因ウイルスである。多剤併用療法 (Anti-Retroviral Therapy, ART) によるHIV治療はそのウイルス量を検出限界以下まで抑えることが可能であるが、投薬中はリザーバー細胞と呼ばれる細胞内で潜伏・休眠してしまう。休眠中のHIVへのARTは効果が低く、しかし、ARTを中止すると再び増殖を開始してしまう。このため、HIVを完全に体内から除去する根治治療法の開発が望まれている。HIV根治治療に向けたアプローチの一つに、この休眠中のHIVを叩き起こし (kick)、ART感受性を高める (kill) 治療法 (kick & kill法) がある。現在、kick & kill法について臨床・非臨床の場を問わず、世界中で研究が盛んに行われている。本治療法において鍵となるHIV再活性化能を有する化合物群の一つがPKC活性化剤である。PKC活性化剤はPKCのC1ドメイン (C1aもしくはC1b) に結合し、PKCを活性化する。本研究では化学合成により調製した蛍光色素導入型PKC C1bドメインおよび当研究室で開発した、天然のPKC活性化剤であるジアシルグリセロール (DAG) の環化誘導体 (DAG-lactone)の蛍光色素導入体を用いることにより、蛍光共鳴エネルギー移動（FRET）を基盤としたPKC C1bドメイン結合活性の簡便な評価法の開発に成功した。さらに、DAG-lactoneのさらなる合成展開を行い、6種類の高いkick作用を有する新規PKC活性化剤の創出に成功した。
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