細胞特異的なプリン作動性化学伝達の出力系の生理的意義の解明と応用

2021 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 20K15993
• Research Institution: Kyushu University
• Principal Investigator: 加藤 百合 九州大学, 薬学研究院, 助教 (10732042)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: プリン作動性化学伝達 / ATP / 神経障害性疼痛

Outline of Annual Research Achievements

神経障害性疼痛や炎症性疼痛を含む慢性疼痛は軽微なものを含めると人口の約20%もの罹患者がいると言われている。慢性疼痛はその原因に応じた治療が必要である一方で、発症メカニズムの詳細が不明なため、これまで副作用の少ない効果的な鎮痛薬が開発されていなかった。疼痛の発症にはATPを伝達物質とするプリン作動性化学伝達が重要であることに応募者は着目し、この化学伝達において開始点となる小胞内へのATP濃縮を担う小胞型ヌクレオチドトランスポーター（VNUT）を薬理学的に阻害することで、幅広い慢性疼痛を抑制することを見いだした。
本研究では、プリン作動性化学伝達を司るVNUTを標的として、この制御により中枢もしくは末梢組織におけるプリン作動性化学伝達の生理的意義を明確にすることで、より効果的な分子標的型の新しい治療薬の開発を目指す。応募者は新たにVNUTを特異的に阻害する化合物Xを同定した。化合物XはIC50がnMオーダーと低濃度であり、さらに複数の慢性疼痛モデルマウスにおいても鎮痛効果を明らかにした。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

新たに同定したVNUT特異的阻害剤・化合物Xにおける阻害様式を明らかにし、複数の慢性疼痛モデルマウスを用いて鎮痛効果を示すことを明らかにした。さらに、様々な疾患に関わる組織の細胞におけるプリン作動性化学伝達の関与をin vitro実験にて検証している。以上のことから本研究課題の目的である、細胞特異的なプリン作動性化学伝達の生理的意義の解明と分子標的型の新しい治療薬の開発へ向けておおむね順調に進展していると考えている。

Strategy for Future Research Activity

複数の疾患モデルマウスにてVNUT特異的阻害剤である化合物Xを用いて、中枢や末梢組織におけるVNUTの寄与を明らかにし、引き続きプリン作動性化学伝達の生理的意義を明らかにする。

Causes of Carryover

昨年度は新興感染症の影響により、物品が期日までに納品されないことや廃盤による代替品の手配が間に合わず、次年度使用額が生じたが順次納品されていくため今年度の使用計画に変更はない。