膵癌における腫瘍内DPD発現抑制化合物併用による新規5-FU療法確立への基盤研究

2020 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 20K16225
• Research Institution: Nagoya City University
• Principal Investigator: 加藤 寛之 名古屋市立大学, 大学院医学研究科実験病態病理学, 助教 (80791293)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: 膵癌 / DPYD / 5-FU / STAT3 / Luteoiln / KPCマウス

Outline of Annual Research Achievements

本研究はフラボイドの１種であるLuteolinがSTAT3-DPYD経路を介して膵発癌の抑制をするという我々の研究を元に、DPYDは5-FUの分解酵素である事に着目し、5-FUとLuteolinによる膵癌治療における相乗効果を検討しDPYDの制御機構をより詳細に明らかにする事が目的である。本年度は予定ではshDPYDによるDPYD抑制株の作成を予定していたが、DPYDをCSⅡ-CMV-MCS-IES2-Bsd ベクターを用いてDPYD低発現膵癌細胞株である8988Ｔ、AsPC1に強制発現させた細胞株を作成し実験に用いた。DPYD強制発現細胞株ではpSTAT3発現、増殖能が増加する事を見いだしDPYDとSTAT3は相互依存の関係であることが分かり、DPYDの発現自身が増殖能に寄与することを見いだした。また、両者とも低容量の5-FU投与においてはDPYD高発現細胞株で感受性が低い事が分かり、DPYD高発現は5-FUの治療抵抗性に寄与することを見いだした。
また、DPYDのプロモーター領域のMotif AssayからDPYDの発現調節にはE2F1, COUP-TF1が関与している可能性があり、タンパク、mRNA発現を検討するとCOUP-TF1はLut投与により発現が低下し、STAT3発現抑制によっても発現が低下している事が分かりSTAT3-DPYD経路に関与している事が示唆された。KPCマウスを用いた5-FUとLuteolinの相乗効果についてはKPCマウスの確保に難渋し現在実験を行っている最中である。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

in vitroの解析においては順調に進んでいるが、KPCマウスモデルに関しては、KPCマウス(♂)の確保に難渋し、実験を２回に分けて行っているためやや進行が遅れている。

Strategy for Future Research Activity

比較的順調に解析は進んでいるが、動物実験にやや遅れがでているため、皮下移植のモデルを併用しながら実験を進めていく。またin vitroに関しては本年に細胞の網羅的解析を行い、DPYD制御機構に関してデータの収集を行っていく。

Causes of Carryover

コロナウイルス感染による緊急事態宣言等により、当該施設の動物実験を始めることが困難となりました。そのため動物実験のスタートの遅れが影響したため、使用予定金額に達しなかっため、次年度に繰り越し、繰り越した金額をそのまま動物実験の使用に当てる予定である。

Research Products

• [Journal Article] Nuclear grade and comedo necrosis of ductal carcinoma in situ as histopathological eligible criteria for the Japan Clinical Oncology Group 1505 trial: an interobserver agreement study (2021)
  • Author(s): Tsuda H、Yoshida M、Akiyama F、Ohi Y、Kinowaki K、Kumaki N、Kondo Y、Saito A、Sasaki E、Nishimura R、Fujii S、Homma K、Horii R、Murata Y、Itami M、Kajita S、Kato H、Kurosumi M、Sakatani T、Shimizu S、Taniguchi K、Tamiya S、Nakamura H、Kanbayashi C、Shien T、Iwata H
  • Journal Title: Japanese Journal of Clinical Oncology Volume: 51 Pages: 434～443
  • DOI: 10.1093/jjco/hyaa235
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Cell proliferation of rat bladder urothelium induced by nicotine is suppressed by the NADPH oxidase inhibitor, apocynin (2021)
  • Author(s): Suzuki Shugo、Cohen Samuel M.、Arnold Lora L.、Pennington Karen L.、Gi Min、Kato Hiroyuki、Naiki Taku、Naiki-Ito Aya、Wanibuchi Hideki、Takahashi Satoru
  • Journal Title: Toxicology Letters Volume: 336 Pages: 32～38
  • DOI: 10.1016/j.toxlet.2020.11.005
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Low RAI2 expression is a marker of poor prognosis in breast cancer (2021)
  • Author(s): Nishikawa Sayaka、Uemoto Yasuaki、Kim Tae-Sun、Hisada Tomoka、Kondo Naoto、Wanifuchi-Endo Yumi、Fujita Takashi、Asano Tomoko、Katagiri Yusuke、Terada Mitsuo、Kato Akiko、Dong Yu、Sugiura Hiroshi、Okuda Katsuhiro、Kato Hiroyuki、Osaga Satoshi、Takahashi Satoru、Toyama Tatsuya
  • Journal Title: Breast Cancer Research and Treatment Volume: in print Pages: in print
  • DOI: 10.1007/s10549-021-06176-w
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] PBK expression predicts favorable survival in colorectal cancer patients (2021)
  • Author(s): Nagano-Matsuo Aya、Inoue Satoshi、Koshino Akira、Ota Akinobu、Nakao Kenju、Komura Masayuki、Kato Hiroyuki、Naiki-Ito Aya、Watanabe Kawori、Nagayasu Yuko、Hosokawa Yoshitaka、Takiguchi Shuji、Kasugai Kunio、Kasai Kenji、Inaguma Shingo、Takahashi Satoru
  • Journal Title: Virchows Archiv Volume: in print Pages: in print
  • DOI: 10.1007/s00428-021-03062-0
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] DPYD, down-regulated by the potentially chemopreventive agent luteolin, interacts with STAT3 in pancreatic cancer (2021)
  • Author(s): Kato Hiroyuki、Naiki-Ito Aya、Suzuki Shugo、Inaguma Shingo、Komura Masayuki、Nakao Kenju、Naiki Taku、Kachi Kenta、Kato Akihisa、Matsuo Yoichi、Takahashi Satoru
  • Journal Title: Carcinogenesis Volume: in print Pages: in print
  • DOI: 10.1093/carcin/bgab017
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Novel case of androgen receptor‐positive cancer of unknown primary without serum prostate‐specific antigen elevation that became progression free in the long term after primary combined androgen blockade (2020)
  • Author(s): Matsuyama Nayuka、Naiki Taku、Naiki‐Ito Aya、Chaya Ryosuke、Kawai Tatsuya、Etani Toshiki、Nagai Takashi、Kato Hiroyuki、Kubota Yasue、Yasui Takahiro
  • Journal Title: IJU Case Reports Volume: 4 Pages: 59～63
  • DOI: 10.1002/iju5.12241
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Hexane Insoluble Fraction from Purple Rice Extract Retards Carcinogenesis and Castration-Resistant Cancer Growth of Prostate Through Suppression of Androgen Receptor Mediated Cell Proliferation and Metabolism (2020)
  • Author(s): Yeewa Ranchana、Naiki-Ito Aya、Naiki Taku、Kato Hiroyuki、Suzuki Shugo、Chewonarin Teera、Takahashi Satoru
  • Journal Title: Nutrients Volume: 12 Pages: 558～558
  • DOI: 10.3390/nu12020558
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Sentinel lymph node biopsy may be unnecessary for ductal carcinomain situof the breast that is small and diagnosed by preoperative biopsy (2020)
  • Author(s): Uemoto Yasuaki、Kondo Naoto、Wanifuchi-Endo Yumi、Asano Tomoko、Hisada Tomoka、Nishikawa Sayaka、Katagiri Yusuke、Terada Mitsuo、Kato Akiko、Okuda Katsuhiro、Sugiura Hiroshi、Kato Hiroyuki、Takahashi Satoru、Toyama Tatsuya
  • Journal Title: Japanese Journal of Clinical Oncology Volume: 50 Pages: 1364～1369
  • DOI: 10.1093/jjco/hyaa151
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Role of γ-H2AX as a biomarker for detection of bladder carcinogens in F344 rats (2020)
  • Author(s): Suzuki Shugo、Gi Min、Toyoda Takeshi、Kato Hiroyuki、Naiki-Ito Aya、Kakehashi Anna、Ogawa Kumiko、Takahashi Satoru、Wanibuchi Hideki
  • Journal Title: Journal of Toxicologic Pathology Volume: 33 Pages: 279～285
  • DOI: 10.1293/tox.2020-0038
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Cotinine, a major nicotine metabolite, induces cell proliferation on urothelium in vitro and in vivo (2020)
  • Author(s): Suzuki Shugo、Cohen Samuel M.、Arnold Lora L.、Pennington Karen L.、Kato Hiroyuki、Naiki Taku、Naiki-Ito Aya、Yamashita Yoriko、Takahashi Satoru
  • Journal Title: Toxicology Volume: 429 Pages: 152325～152325
  • DOI: 10.1016/j.tox.2019.152325
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Selective lysine‐specific demethylase 1 inhibitor, NCL1, could cause testicular toxicity via the regulation of apoptosis (2020)
  • Author(s): Nozaki Satoshi、Naiki Taku、Naiki‐Ito Aya、Iwatsuki Shoichiro、Takeda Tomoki、Etani Toshiki、Nagai Takashi、Iida Keitaro、Kato Hiroyuki、Suzuki Takayoshi、Takahashi Satoru、Umemoto Yukihiro、Yasui Takahiro
  • Journal Title: Andrology Volume: 8 Pages: 1895～1906
  • DOI: 10.1111/andr.12846
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Rare case of carcinoma in situ originated in right retrocaval ureter successfully managed with laparoscopic procedure (2020)
  • Author(s): Noda Yusuke、Naiki Taku、Naiki‐Ito Aya、Kato Hiroyuki、Etani Toshiki、Shimizu Nobuhiko、Nagai Takashi、Iwatsuki Shoichiro、Hamamoto Shuzo、Yasui Takahiro
  • Journal Title: IJU Case Reports Volume: 3 Pages: 128～131
  • DOI: 10.1002/iju5.12163
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Significance of gene mutations in the Wnt signaling pathway in traditional serrated adenomas of the colon and rectum (2020)
  • Author(s): Nakanishi H、Sawada T、Kaizaki Y、Ota R、Suzuki H、Yamamoto E、Aoki H、Eizuka M、Hasatani K、Takahashi N、Inagaki S、Ebi M、Kato H、Kubota E、Kataoka H、Takahashi S、Tokino T、Minamoto T、Sugai T、Sasaki Y
  • Journal Title: PLOS ONE Volume: 15 Pages: e022922
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0229262
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] A novel model of non-alcoholic steatohepatitis with fibrosis and carcinogenesis in connexin 32 dominant-negative transgenic rats (2020)
  • Author(s): Naiki-Ito Aya、Kato Hiroyuki、Naiki Taku、Yeewa Ranchana、Aoyama Yoshinaga、Nagayasu Yuko、Suzuki Shugo、Inaguma Shingo、Takahashi Satoru
  • Journal Title: Archives of Toxicology Volume: 94 Pages: 4085～4097
  • DOI: 10.1007/s00204-020-02873-5
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Dehydrozingerone, a Curcumin Analog, as a Potential Anti-Prostate Cancer Inhibitor In Vitro and In Vivo (2020)
  • Author(s): Mapoung Sariya、Suzuki Shugo、Fuji Satoshi、Naiki-Ito Aya、Kato Hiroyuki、Yodkeeree Supachai、Sakorn Natee、Ovatlarnporn Chitchamai、Takahashi Satoru、Limtrakul (Dejkriengkraikul) Pornngarm
  • Journal Title: Molecules Volume: 25 Pages: 2737～2737
  • DOI: 10.3390/molecules25122737
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Epithelial cyst arising in an intrapancreatic accessory spleen: a case report of robotic surgery and review of minimally invasive treatment (2020)
  • Author(s): Kato Tomokatsu、Matsuo Yoichi、Ueda Goro、Aoyama Yoshinaga、Omi Kan、Hayashi Yuichi、Imafuji Hiroyuki、Saito Kenta、Tsuboi Ken、Morimoto Mamoru、Ogawa Ryo、Takahashi Hiroki、Kato Hiroyuki、Yoshida Michihiro、Naitoh Itaru、Hayashi Kazuki、Takahashi Satoru、Takiguchi Shuji
  • Journal Title: BMC Surgery Volume: 20 Pages: 263～263
  • DOI: 10.1186/s12893-020-00927-0
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] The standard form of CD44 as a marker for invasion of encapsulated papillary carcinoma of the breast (2020)
  • Author(s): Kato Hiroyuki、Naiki‐Ito Aya、Yamada Takehiro、Suzuki Shugo、Yamashita Yoriko、Inaguma Shingo、Kondo Naoto、Wanifuchi‐Endo Yumi、Toyama Tatsuya、Takahashi Satoru
  • Journal Title: Pathology International Volume: 70 Pages: 835～843
  • DOI: 10.1111/pin.13001
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Luteolin suppresses bladder cancer growth via regulation of mechanistic target of rapamycin pathway (2020)
  • Author(s): Iida Keitaro、Naiki Taku、Naiki‐Ito Aya、Suzuki Shugo、Kato Hiroyuki、Nozaki Satoshi、Nagai Takashi、Etani Toshiki、Nagayasu Yuko、Ando Ryosuke、Kawai Noriyasu、Yasui Takahiro、Takahashi Satoru
  • Journal Title: Cancer Science Volume: 111 Pages: 1165～1179
  • DOI: 10.1111/cas.14334
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] 加藤 寛之、内木 綾、小村 理行、高橋 智 (2021)
  • Author(s): エラグ酸の膵発癌抑制効果と膵癌におけるレジスチンの効果の検討
  • Organizer: 第37回日本毒性病理学会総会及び学術集会
• [Presentation] LuteolinはSTAT3経路とDPD発現を低下させ膵発癌を抑制する (2020)
  • Author(s): 加藤 寛之, 内木 綾, 鈴木 周五, 山下 依子, 稲熊 真悟, 高橋 智
  • Organizer: 第109回日本病理学会総会
• [Presentation] Ellagic acid prevents pancreatic carcinogenesis in hamster model (2020)
  • Author(s): Hiroyuki Kato, Aya Naiki-Ito, Masayuki Komura, Shingo Inaguma, Satoru Takahashi
  • Organizer: The 79th Annual Meeting of the Japanese Cancer Association